Carcinoma basocelular

O carcinoma basocelular é a neoplasia maligna mais comum do ser humano e corresponde a 70% a 80% dos cânceres de pele.

É um carcinoma epitelial de células basaloides que deriva das células germinativas do folículo piloso (tricoblastos) e de células pluripotentes imaturas da epiderme interfolicular, o que explica sua raridade em palmas, plantas e mucosas, onde não há folículos.

Não há lesão precursora descrita.

Comporta-se como tumor localmente invasivo e destrutivo, de crescimento lento, com potencial metastático muito baixo (menos de 0,1%), em parte porque depende do próprio estroma para crescer.

Praticamente todo carcinoma basocelular precisa ser tratado, porque a destruição local progressiva causa desfiguração e morbidade cirúrgica crescente.

O diagnóstico é sempre histopatológico, porque o subtipo determina o risco de recidiva e a escolha do método.

O primeiro tumor é também um marcador: quem teve um carcinoma basocelular tem risco muito aumentado de um segundo, de carcinoma espinocelular e de melanoma.

É a neoplasia maligna mais frequente em humanos e sua incidência vem aumentando de forma consistente há décadas, a mais de 4% ao ano em praticamente todos os países e classes sociais.

Nos Estados Unidos estima-se que atinja cerca de 2 milhões de pessoas por ano, número que supera o de todos os outros cânceres somados.

A proporção populacional é de quatro a cinco carcinomas basocelulares para cada carcinoma espinocelular, e de oito a dez para cada melanoma diagnosticado.

No Brasil não há registro compulsório do tumor. A estimativa era de cerca de 115.000 casos novos de câncer de pele não melanoma em 2010, o que corresponde a aproximadamente 90.000 carcinomas basocelulares ao ano, com risco estimado de 56 casos novos por 100.000 homens e 61 por 100.000 mulheres.

As taxas variam por região no Brasil: até 85 casos por 100.000 habitantes na região Sul e apenas 25 na região Norte.

A incidência acompanha a latitude: cerca de 1.600 por 100.000 habitantes ao ano em regiões da Austrália, 300 por 100.000 no sul dos Estados Unidos e 40 a 80 por 100.000 no norte da Europa.

O risco cumulativo de desenvolver o tumor ao longo da vida na população branca alemã ultrapassa 30%, e estima-se que cerca de metade das pessoas brancas com mais de 60 anos desenvolverá alguma neoplasia cutânea.

O início é tipicamente entre a quinta e a sexta década, e mais da metade dos casos ocorre entre 50 e 80 anos, mas a faixa etária acometida é mais baixa que a do carcinoma espinocelular.

Há maior acometimento de homens do que de mulheres, na proporção de 1,5 a 2 para 1, atribuído sobretudo a exposição ocupacional, embora venha crescendo a proporção de mulheres, inclusive abaixo dos 40 anos, associada a bronzeamento artificial e lazer fotoexposto.

Pacientes com menos de 40 anos já respondem por mais de 5% dos diagnósticos, com predomínio de lesões no tronco e do subtipo superficial, ligadas a exposição solar recreativa intensa.

As categorias populacionais nos estudos epidemiológicos são autodeclaradas: o tumor é raro em negros, asiáticos e hispânicos; pessoas de pele clara têm risco dez a vinte vezes maior do que pessoas de pele escura vivendo na mesma região.

Em pessoas negras a ocorrência em áreas fotoexpostas é menor, mas nas áreas cobertas a incidência se aproxima da observada em pessoas brancas, e a maioria dessas lesões é pigmentada (mais de 50% das lesões, contra 6% na população branca).

Há maior incidência em africanos albinos do que em africanos com pigmentação normal.

Cerca de 80% dos casos localizam-se na face (30% na região nasal) e no pescoço; 15% a 43% acometem o tronco.

O tempo médio entre o surgimento e o diagnóstico é de aproximadamente 37 meses.

A radiação ultravioleta é o principal fator causal, com risco atribuível que pode chegar a 90% nas neoplasias queratinocíticas.

O padrão de exposição intermitente e intensa pesa mais do que a exposição crônica e cumulativa, ao contrário do que ocorre no carcinoma espinocelular.

A radiação ultravioleta B gera fotoprodutos mutagênicos no DNA, como os dímeros de ciclobutano-pirimidina, e mutações em genes reguladores como o supressor tumoral p53.

A radiação ultravioleta A age indiretamente, gerando radicais livres citotóxicos e mutagênicos e potencializando os efeitos da radiação ultravioleta B.

A radiação ultravioleta também é imunossupressora na pele: depleta as células dendríticas, desvia a resposta imune para o padrão Th2 e compromete a vigilância antitumoral local.

Acredita-se que o tumor surja dez a cinquenta anos após o dano solar, e existe um platô de exposição cumulativa acima do qual não parece haver incremento adicional do risco.

O eixo patogênico central é a ativação constitutiva da via sonic hedgehog.

Em repouso, o receptor patched (PTCH) inibe a proteína de membrana smoothened (SMO); com a smoothened inibida, o supressor of fused (SUFU) permanece ligado aos fatores de transcrição GLI e os mantém inativos.

A ligação do ligante sonic hedgehog ao PTCH libera a smoothened da inibição; a smoothened ativada impede a ligação de SUFU a GLI; os fatores GLI1 e GLI2 entram no núcleo e transcrevem genes de crescimento e proliferação.

Mutações inativadoras do gene supressor PTCH1 (cromossomo 9q22; há ainda PTCH2 em 1p32) desinibem a smoothened e ativam a via de forma permanente; são a alteração mais comum, presente em 30% a 90% dos casos esporádicos e em quase todos os casos ligados à síndrome do nevo basocelular.

Mutações ativadoras do gene SMO ocorrem em 10% a 21% dos tumores esporádicos.

Mutações de TP53 são a segunda alteração mais comum, presentes em mais de 50% dos casos, e parecem relacionar-se mais à progressão do que à gênese.

É essa dependência da via hedgehog que explica o vismodegibe e o sonidegibe: ambos inibem a smoothened e funcionam como um patched artificial, devolvendo SUFU ao GLI e desligando a transcrição dos genes-alvo.

É também por isso que pacientes com síndrome do nevo basocelular por mutação de SUFU (cerca de 5%) não respondem a esses fármacos, já que o bloqueio ocorre acima do ponto defeituoso.

O itraconazol também inibe a via hedgehog, atuando sobre a smoothened e o GLI.

Outras alterações descritas incluem instabilidade de microssatélites (todos os tumores com instabilidade eram de alto risco histológico), perda de heterozigosidade próxima a PTCH, MSH2 e TP53, mutações de CDKN2A, polimorfismos de MC1R e de genes de reparo do DNA (XPD, XRCC1, XRCC3) e aumento da expressão de BCL2.

Mutações de oncogenes ras são pouco frequentes (0% a 30%), o que indica que a oncogênese depende principalmente da falha da supressão tumoral.

Partículas de papilomavírus humano foram identificadas em até 36% dos tumores, restritas às camadas superficiais, sem papel fisiopatogênico esclarecido.

O prognóstico global é excelente: as taxas de cura ultrapassam 90% com tratamento cirúrgico excisional e a mortalidade específica é menor que 0,1%.

A metástase é rara (0,0028% a 0,55%), com menos de 400 casos descritos na literatura mundial.

Quando ocorre, o sítio mais frequente é o linfonodo regional (68%), seguido de disseminação hematogênica para pulmão e pleura, fígado e ossos.

Os tumores metastáticos costumam ser mistos ou metatípicos, recidivados múltiplas vezes, maiores que 5 a 10 cm e com evolução superior a cinco anos.

A sobrevida em cinco anos dos tumores recidivados e invasivos pouco responsivos era de apenas 10% antes dos inibidores de smoothened.

A morbidade vem da destruição local: quando não tratado, o tumor invade estruturas adjacentes e leva a desfiguração e a cirurgias mutiladoras.

O risco de recidiva aumenta com diâmetro maior que 2 cm, subtipo infiltrativo, micronodular ou esclerodermiforme, bordas mal definidas, invasão perineural, imunossupressão, radioterapia prévia no sítio e tumor recidivado.

As regiões de fendas embrionárias (retroauricular, perinasal, periorbital, peripalpebral e couro cabeludo) são de maior risco de recidiva.

A recidiva ocorre com maior frequência nos primeiros seis meses (latência média de dois meses a dois anos), mas há casos além de cinco anos: em ensaio randomizado, 56% das recidivas após excisão padrão foram identificadas depois do quinto ano de seguimento, o que obriga a seguimento prolongado.

Excisões com margens comprometidas recidivam em 15% a 67% dos casos; a recidiva com margens histologicamente livres ocorre em 1,3% a 4,0%, mais comumente nos tumores superficiais multifocais e nos esclerodermiformes.

O tumor recidivado tem pior prognóstico que o primário, porque o tratamento inicial altera a relação entre o tumor e o estroma do qual ele depende, o que facilita a disseminação, e porque a peça mostra displasia mais evidente, cordões celulares mais frouxos, fibrose estromal e menos reação inflamatória peritumoral.

O prognóstico melhorou nas últimas décadas graças ao diagnóstico mais precoce e a intervenções menos sequelantes.