Carcinoma espinocelular

Neoplasia maligna derivada dos queratinócitos da epiderme, com capacidade de invadir a derme, recidivar localmente e metastatizar.

É o segundo câncer de pele mais comum, atrás apenas do carcinoma basocelular, e faz parte do grupo dos carcinomas queratinocíticos (câncer de pele não melanoma).

A incidência aumentou cerca de 263% desde a década de 1970 e a razão entre carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular hoje se aproxima de 1:1.

O ensino tradicional de que o carcinoma espinocelular seria pouco letal foi superado: a mortalidade da doença já se aproxima da do melanoma em algumas regiões.

A maioria dos casos é curada com tratamento cirúrgico ambulatorial, mas existe um subgrupo de alto risco que concentra praticamente todas as metástases e mortes, o que torna a estratificação de risco a decisão central da conduta.

A doença é o extremo de um espectro que começa na ceratose actínica, passa pelo carcinoma espinocelular in situ (doença de Bowen) e chega ao tumor invasivo.

A ceratose actínica típica pode ser tratada de forma destrutiva sem biópsia prévia. A biópsia é obrigatória diante de sinais que sugerem carcinoma espinocelular: dor, endurecimento, crescimento rápido, sangramento, ulceração, diâmetro maior que 1 cm ou refratariedade ao tratamento, e sempre que houver dúvida, sobretudo no imunossuprimido.

É o segundo câncer de pele mais frequente e o segundo carcinoma queratinocítico mais frequente, depois do carcinoma basocelular.

A incidência anual estimada nos Estados Unidos ultrapassa um milhão de casos, com pelo menos 200.000 a 400.000 casos novos por ano segundo estimativas mais conservadoras, e mais de 3.000 mortes anuais atribuídas à doença.

O risco de desenvolver a doença ao longo da vida foi estimado em 9% a 14% nos homens e 4% a 9% nas mulheres.

Predomina em homens, com razão aproximada de 3 homens para cada 1 mulher, e em idosos.

Estudos europeus projetam aumento anual da incidência entre 2,4% e 5,7%.

Um estudo canadense documentou aumento de mais de 200% na incidência anual entre 1960 e 2000, em ambos os sexos.

Não há registro nacional padronizado da doença nos Estados Unidos, o que torna imprecisas as estimativas de incidência e mortalidade.

Os fototipos baixos (I e II) concentram a maior parte dos casos, com predileção por áreas fotoexpostas (cabeça, pescoço e dorso das mãos e antebraços).

Nas categorias autodeclaradas dos estudos norte-americanos, os casos ocorrem majoritariamente entre pessoas brancas, mas em pessoas negras o carcinoma espinocelular é o câncer de pele mais frequente e tem letalidade muito maior: mortalidade relatada de 18,4%, contra cerca de 4% na população geral, atribuída principalmente ao diagnóstico tardio.

Na pele negra, os tumores tendem a surgir em áreas não fotoexpostas ou em áreas de inflamação crônica, cicatriz e úlcera.

A distribuição anatômica difere por sexo: homens têm mais tumores em cabeça e pescoço e mulheres têm mais tumores em membros inferiores.

Entre todos os pacientes com carcinoma espinocelular, a taxa global de metástase é de aproximadamente 4% a 5% e a de mortalidade é de aproximadamente 3,5%.

Cerca de 3% dos pacientes desenvolvem metástase nodal.

Após um primeiro câncer de pele não melanoma, a probabilidade de um segundo em 5 anos é de 40,7% e em 10 anos de 59,6%; para quem já teve mais de um, essas probabilidades sobem para 82% e 91,2%.

A radiação ultravioleta B é o principal agente carcinogênico: induz dímeros de timidina com mutações-assinatura (C para T e CC para TT).

A mutação mais frequente é a de TP53, o gene supressor tumoral mais alterado na doença, seguida de CDKN2A, RAS e NOTCH1; TP53 e RAS já estão presentes na ceratose actínica, o que caracteriza a lesão como precursora.

A perda de função de p53 impede a apoptose do queratinócito lesado pela radiação ultravioleta e permite a expansão clonal.

O sequenciamento mostra expansão clonal persistente em NOTCH1 e NOTCH2, CDKN2A, HRAS, TP53 e TGF-beta-R1, indicando que essas alterações são precoces.

Mutações em COL11A1 produzem colágeno com efeito dominante-negativo, desorganizam a matriz extracelular e facilitam a invasão através da membrana basal.

A carga mutacional do carcinoma espinocelular cutâneo é uma das mais altas de toda a oncologia, cerca de 5 vezes maior que a do câncer de pulmão e a do melanoma, o que explica a alta imunogenicidade e a boa resposta aos inibidores de checkpoint.

O conceito de campo de cancerização explica o surgimento de múltiplos tumores em pele cronicamente fotoexposta: o acúmulo de mutações ocorre em toda a área, não apenas na lesão visível.

O microambiente tumoral dos tumores avançados mostra aumento de TGF-beta, de interleucina 10 e de linfócitos T reguladores, além de redução de células dendríticas plasmocitoides, configurando um ambiente imunossupressor local que favorece a progressão.

A deleção da proteína FAT1 promove transição epitélio-mesênquima, aumenta a plasticidade tumoral e contribui para resistência a múltiplos fármacos e para o potencial metastático.

A imunossupressão retira a vigilância imunológica sobre o queratinócito transformado, o que explica a incidência muito aumentada e o comportamento agressivo no transplantado.

O papilomavírus humano atua como catalisador nas fases iniciais da carcinogênese: os oncogenes E6 e E7 (tipos 16 e 18) inativam vias supressoras, mas o vírus não permanece transcricionalmente ativo no tumor estabelecido.

A grande maioria dos casos é curada com cirurgia: mais de 95% dos pacientes têm cura com o tratamento cirúrgico do sítio primário.

A taxa global de metástase entre todos os pacientes é de aproximadamente 4% a 5% e a mortalidade global é de aproximadamente 3,5%.

Nos imunossuprimidos, sobretudo transplantados de órgão sólido, o risco de metástase é 2 a 3 vezes maior, e a sobrevida em 5 anos na doença metastática é de 50% a 83%.

Estratificação pela espessura (Breslow): espessura menor que 2 mm tem taxa de metástase praticamente nula; de 2,1 a 6,0 mm, cerca de 4%; e acima de 6,0 mm, cerca de 16%.

A extensão além da gordura subcutânea associa-se a 28% de recidiva local e a 27% de metástase nodal, e é o fator com maior risco de recidiva local e de morte específica pela doença.

A invasão perineural é o fator com maior risco de metástase a distância; quando é clinicamente ou radiologicamente evidente, o prognóstico é pior do que quando é achado incidental de biópsia.

Estádios altos (Brigham and Women's Hospital T2b e T3) têm risco de metástase nodal superior a 20% e chegam a 30% ou mais de metástase; T2b tem taxa de metástase de cerca de 35% e mortalidade de cerca de 20%.

Apenas 5% dos tumores são T2b, mas concentram 72% das metástases nodais e 83% das mortes pela doença.

Fatores associados a maior risco de metástase: imunossupressão, localização no lábio ou na orelha, diâmetro maior que 2 cm, espessura maior que 2 mm, extensão além da gordura subcutânea, tumor em queimadura ou cicatriz (úlcera de Marjolin), invasão perineural de nervo com calibre maior ou igual a 0,1 mm e histologia pouco diferenciada.

Subtipos histológicos: o desmoplásico metastatiza cerca de 6 vezes mais que as demais variantes e o adenoescamoso tem altas taxas de recidiva e metástase; o carcinoma verrucoso e o ceratoacantoma são bem diferenciados e de baixo potencial metastático.

As metástases linfonodais de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço têm alta taxa de cura quando identificadas e tratadas precocemente.

O carcinoma espinocelular de mucosa oral tem prognóstico pior que o de lábio, que por sua vez tem prognóstico pior que o carcinoma espinocelular cutâneo comum.

Em pessoas negras a mortalidade é muito maior (18,4%), principalmente pelo diagnóstico tardio.

Seguimento: rastreamento dermatológico de corpo inteiro para novos cânceres de pele (carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e melanoma) pelo menos uma vez por ano, com frequência ajustada ao risco individual; exame clínico das cadeias linfonodais regionais nos tumores de alto risco; orientação de autoexame e de fotoproteção.

Após um primeiro câncer de pele não melanoma, a chance de outro em 5 anos é de 40,7% e em 10 anos de 59,6%; em quem já teve mais de um, sobe para 82% em 5 anos e 91,2% em 10 anos.