Ceratose actínica

A ceratose actínica é uma proliferação de queratinócitos atípicos confinada à epiderme, induzida pela radiação ultravioleta e localizada em pele cronicamente fotoexposta; em termos histológicos, é uma displasia queratinocítica intraepitelial.

Deriva do queratinócito, sobretudo das camadas basal e suprabasal, e é entendida aqui como a fase inicial do carcinoma espinocelular, ou seja, carcinoma espinocelular in situ incipiente, e não como lesão que o antecede.

O estatuto da lesão é objeto de debate antigo: as alterações citológicas dos queratinócitos (perda de polaridade, pleomorfismo nuclear, maturação desregulada e aumento do número de mitoses) são as mesmas do carcinoma espinocelular, e as mutações de p53 são idênticas.

Não existe limiar inequívoco entre a ceratose actínica e o carcinoma espinocelular fino, e por isso autores como Ackerman, Cockerell e Röwert-Huber propõem tratá-la como carcinoma espinocelular in situ incipiente, ou como neoplasia intraepidérmica queratinocítica, parte do espectro evolutivo do carcinoma espinocelular.

A definição alternativa, mantida por parte das diretrizes norte-americanas, chama-a de neoplasia queratinocítica de potencial maligno: a atipia se aproxima da do carcinoma espinocelular in situ, mas não ocupa toda a espessura da epiderme.

A consequência prática é a mesma nos dois modelos: como não é possível prever qual lesão vai progredir, todas são tratadas, e não observadas.

Os dois riscos precisam ser separados.

O risco por lesão é baixo: a taxa de transformação de uma ceratose actínica isolada em carcinoma espinocelular é de 0,075% a 0,096% ao ano (as estimativas variam de menos de 0,1% a 20%, conforme o estudo e o tempo de seguimento; em 10 anos, o risco de uma lesão única é de cerca de 10% no imunocompetente e de 20% no imunocomprometido).

O risco por paciente é alto: as lesões são múltiplas, recidivam, convivem com dano subclínico, e 60% a 80% dos carcinomas espinocelulares surgem em áreas de ceratose actínica.

O conceito que organiza todo o tratamento é o campo de cancerização: a pele fotodanificada ao redor das lesões visíveis, mesmo sem alteração clínica aparente, já carrega alterações citogenéticas e lesões subclínicas, de modo que tratar só o que se vê deixa intacta a fábrica de lesões novas.

A ceratose actínica também é marcador de dano actínico cumulativo e de risco de câncer de pele: o paciente tem risco cerca de 6 vezes maior de desenvolver câncer de pele, incluindo carcinoma basocelular e melanoma, e exige vigilância dermatológica periódica, tratamento do campo e fotoproteção permanente.

É uma das condições mais diagnosticadas e tratadas em dermatologia. No Brasil, corresponde ao quarto diagnóstico dermatológico mais comum e, em pessoas com mais de 65 anos, é o principal motivo de consulta dermatológica (17,2% dos atendimentos; 7,4% dos diagnósticos na Região Sul e 2,89% das visitas na Região Norte).

A prevalência varia de 11% a 60% em indivíduos brancos com mais de 40 anos e é maior onde há mais radiação ultravioleta e mais indivíduos de fototipos baixos: Austrália (40% a 60% dos brancos com mais de 40 anos), depois Estados Unidos (11,5% a 26% acima dos 30 anos) e Europa. Na Inglaterra, a prevalência foi de 15,4% nos homens e 5,9% nas mulheres acima de 40 anos, subindo para 34,1% e 18,2% acima de 70 anos. Na Espanha, 28,6% acima dos 45 anos; na Áustria, 31% acima dos 30 anos.

Nas populações asiáticas os números são muito menores: na Coreia do Sul, de 0,02% aos 40 anos a 0,21% aos 70 anos; na China, prevalência populacional de 0,52%.

Estudos brasileiros: em Curitiba, prevalência de 60,79% nas mulheres e de 30,9% nos homens em amostra com média de 59,8 anos; em Bauru, entre descendentes de japoneses (média de 68,9 anos), prevalência de 13,4%, mais alta do que a observada em populações de mesma composição étnica que vivem no Japão, o que mostra o peso da carga de radiação ultravioleta do local de moradia sobre a herança genética.

A prevalência sobe com a idade: menos de 10% entre 20 e 29 anos e até 80% entre 60 e 69 anos em indivíduos brancos. A idade é fator de risco independente, com razão de chances de 4,8 entre 46 e 60 anos e de até 41,5 acima de 70 anos.

Exceção etária: albinos e portadores de genodermatoses com defeito de reparo do DNA (xeroderma pigmentoso, síndrome de Rothmund-Thomson, síndrome de Cockayne, síndrome de Bloom) podem ter lesões já na primeira década de vida, mais agressivas e de maior risco de transformação.

O sexo masculino tem prevalência mais alta (razão de chances de 1,7 a 3,9), pela maior carga média de exposição ultravioleta.

Dados de incidência são escassos. No País de Gales, 149 lesões por pessoa-ano em indivíduos com mais de 60 anos, com prevalência de 23%. Na Austrália (Maryborough), 59% dos avaliados tinham lesões e, em 12 meses, 60% desenvolveram lesões novas; entre os que não tinham lesões, 19% desenvolveram lesões no mesmo período.

Transplantados de órgão sólido: o câncer de pele não melanoma é a neoplasia mais prevalente nesse grupo (27% dos indivíduos). Em Queensland, entre 495 transplantados renais e hepáticos, 80% tinham ceratoses actínicas e 30% tinham mais de cinco lesões.

A radiação ultravioleta é o principal fator envolvido e atua como carcinógeno completo, tanto na indução quanto na promoção da expansão tumoral.

A radiação ultravioleta B (290 a 320 nm) é absorvida diretamente pelo DNA e induz dímeros de ciclobutano pirimidina e 6-4 fotoprodutos, com as substituições características de citosina por timina (C para T e CC para TT). O resultado é a mutação do gene supressor tumoral p53, evento precoce da carcinogênese cutânea, com apoptose prejudicada e sobrevida do queratinócito mutado. Descrevem-se ainda mutações da telomerase, de p16, de CDKN2A, da família ras, de NF-kB e de TNF-alfa.

A radiação ultravioleta A (320 a 400 nm) penetra mais fundo, gera espécies reativas de oxigênio que danificam membranas, núcleos e proteínas, e promove substituições de guanina por timina.

Os mecanismos que sustentam a lesão são inflamação (via do ácido araquidônico, prostaglandinas, interleucina 1, interleucina 6 e TNF, ativação de mastócitos), estresse oxidativo com peroxidação lipídica e dano ao DNA genômico e mitocondrial, imunossupressão local, apoptose defeituosa (alteração de CD95/Fas, do Fas-ligante e do TRAIL, com aumento de p53 e de Bcl-2), desregulação do ciclo celular e remodelamento tecidual. Muitas lesões que progrediram para carcinoma espinocelular passaram antes por uma fase inflamatória, o que ajuda a explicar por que terapias anti-inflamatórias funcionam.

A carcinogênese segue o modelo de múltiplas etapas: uma mutação inicial em gene supressor tumoral gera a lesão intraepidérmica e mutações posteriores em oncogenes conferem as propriedades invasivas. Há duas vias descritas: a via clássica, com progressão da displasia das camadas superficiais em direção à basal e à derme; e a via diferenciada, mais agressiva e mais comum, em que a displasia restrita às camadas basais avança para carcinoma espinocelular invasivo através dos folículos pilosos e das glândulas sudoríparas.

Campo de cancerização: o conceito foi descrito por Slaughter em 1953 no epitélio escamoso da mucosa oral, ao observar que a mucosa vizinha ao carcinoma, clinicamente normal, já tinha atipia celular e até carcinoma in situ. Aplicado à pele, designa a área de fotodano crônico com múltiplos focos contíguos de carcinogênese, contendo lesões em todos os estágios, das ceratoses actínicas subclínicas ao carcinoma espinocelular. É o campo, e não a lesão isolada, que explica o curso crônico, a recorrência e a necessidade de tratar toda a área.

Na imunossupressão soma-se o efeito das próprias medicações: a azatioprina danifica diretamente o DNA sob radiação ultravioleta A e é fotossensibilizante; a ciclosporina age por regulação positiva do TGF-beta. Há aumento de risco de carcinoma espinocelular com azatioprina, ciclosporina, tacrolimo, prednisolona e inibidores de mTOR, mas os pacientes em uso de inibidores de mTOR têm risco 51% menor de carcinoma espinocelular do que os que usam ciclosporina ou tacrolimo.

O prognóstico é bom, e a ceratose actínica não se associa diretamente à mortalidade, mas a doença é crônica, e a morbidade vem da própria carga de lesões e dos tratamentos repetidos.

A lesão pode seguir três caminhos: permanecer estável, regredir espontaneamente ou progredir para carcinoma espinocelular.

Permanecer estável é o desfecho mais frequente (63,1% das lesões), com tendência a crescer, a se multiplicar ou a se tornar mais hiperceratótica se não for tratada.

A regressão espontânea ocorre em 20% a 23% dos pacientes com lesão única e em 0% a 7,2% dos pacientes com campo de cancerização (os relatos de regressão anual variam de 15% a 63%), com recidiva das lesões regredidas em cerca de 50% a 57% dos casos.

A progressão para carcinoma espinocelular é o desfecho que justifica todo o tratamento.

A transformação de uma lesão isolada em carcinoma espinocelular ocorre a uma taxa de 0,075% a 0,096% ao ano; em 10 anos, o risco de uma lesão única é de cerca de 10% no imunocompetente e de 20% no imunocomprometido, e o tempo médio de transformação para lesão invasiva é de 24,6 meses.

Com múltiplas lesões, o risco por paciente é maior do que o descrito para lesões únicas, e o paciente com ceratose actínica tem risco cerca de 6 vezes maior de câncer de pele (não melanoma e melanoma) do que a população sem ceratose actínica.

Nos imunossuprimidos, o risco de carcinoma espinocelular é 65 vezes maior do que na população geral, a taxa de metástase sobe (0,5% a 5% na população geral, contra 8% nos imunossuprimidos) e a razão de chances de desenvolver carcinoma espinocelular é de 93 nas áreas de campo de cancerização, contra 20 nos pacientes com ceratoses actínicas isoladas; o tempo de imunossupressão é o fator mais importante.

Após o diagnóstico, o risco de lesões novas em 12 meses é de 60%, e de 25% a 75% dos pacientes tratados precisarão de retratamento no mesmo período: é doença de seguimento indefinido.