Doença enxerto contra hospedeiro
Conceito
A doença enxerto contra hospedeiro é uma complicação inflamatória grave e frequente do transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas, caracterizada por ataque imunológico das células do doador contra tecidos do hospedeiro.
A pele é o órgão mais frequentemente acometido em todas as formas da doença e costuma ser o principal sítio de suspeita clínica inicial.
Também pode ocorrer, de forma menos comum, após transfusão de hemoderivados não irradiados em hospedeiros imunocomprometidos, por transmissão materno fetal ou após transplante de órgãos sólidos.
A doença pode se manifestar como forma aguda, com exantema morbiliforme e possível evolução bolhosa grave, ou como forma crônica, com padrões liquenoides, poiquilodérmicos, escleróticos, mucosos e anexiais.
Epidemiologia
A doença enxerto contra hospedeiro ocorre em mais de 50% dos casos após transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas.
A pele é acometida em cerca de 80% dos casos de doença aguda.
O aumento da frequência nas últimas décadas se relaciona ao maior uso de transplantes de doadores não aparentados compatíveis, nos quais incompatibilidades HLA menores são mais frequentes do que em doadores aparentados compatíveis.
Após transplante de órgãos sólidos, o risco é maior no transplante de intestino delgado, seguido por fígado, rim e coração.
Fatores de risco
- O preditor isolado mais importante é a compatibilidade HLA.
- Fatores de risco incluem doador não aparentado, doadora feminina para receptor masculino, especialmente mulheres multíparas, idade avançada, uso de células tronco de sangue periférico e regimes de condicionamento mieloablativos.
- A fonte de células tronco influencia o risco. O sangue periférico tem maior risco, seguido pela medula óssea e, por último, pelo sangue de cordão umbilical.
- Regimes mieloablativos causam maior dano tecidual e aumentam o risco de doença aguda. Regimes não mieloablativos ou de intensidade reduzida diminuem a toxicidade inicial e o risco agudo, mas podem atrasar o início dos sintomas para além do período clássico de 100 dias.
Doenças associadas
- A doença aguda acomete principalmente pele, trato gastrointestinal e fígado.
- A gravidade cutânea é avaliada pela porcentagem de superfície corporal acometida. A gravidade gastrointestinal é avaliada pelo volume de diarreia e pela dor abdominal. A gravidade hepática é avaliada pela elevação da bilirrubina.
- A doença crônica pode acometer pele, mucosa oral, mucosa genital, olhos, anexos, pulmões, rins, trato gastrointestinal e fígado.
- Na forma crônica, podem ocorrer mucosite oral liquenoide, cicatrizes vaginais, pterígio dorsal, anoníquia, bronquiolite obliterante constritiva, nefropatia membranosa e doença de lesões mínimas.
Patogênese
Na doença aguda, o regime de condicionamento do transplante danifica tecidos do hospedeiro e ativa células apresentadoras de antígenos locais. Essas células apresentam proteínas alteradas ou neoantígenos aos linfócitos do doador.
Os linfócitos do doador reconhecem esses complexos, proliferam e atacam tecidos do hospedeiro, principalmente pele, trato gastrointestinal e fígado.
Na doença crônica, a patogênese molecular é menos definida e envolve interação aberrante entre células B e células T.
Fases precoces podem cursar com aumento de IFN gama, IL 2Ra e células T reguladoras. Fases tardias envolvem ativação de células B e elevação de TLR9.
As formas liquenoides crônicas mostram perfil Th1/Th17. A utilidade do rituximabe em alguns casos reforça a participação da linhagem B.
Clínica
- A doença enxerto contra hospedeiro aguda costuma surgir entre 2 e 6 semanas após o transplante, com pico em torno do dia 30. O limite de 100 dias é tradicional, mas não é obrigatório para o diagnóstico clínico.
- A apresentação inicial típica é erupção morbiliforme eritematosa, acometendo primeiro áreas acrais, como mãos, pés e orelhas, e o tronco superior.
- Pistas precoces incluem eritema acral, coloração violácea nas orelhas e eritema folicular ou periecrino. Pápulas foliculares pontilhadas mais escuras ajudam a diferenciar de farmacodermia morbiliforme inespecífica.
- A doença aguda pode evoluir para placas eritematosas confluentes e, nos casos graves, simular síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica, geralmente acompanhada de envolvimento gastrointestinal e hepático.
- A doença enxerto contra hospedeiro crônica costuma iniciar após 100 dias do transplante, com média em torno de 120 dias. Pode ser precedida pela forma aguda ou surgir de novo.
- A forma crônica não esclerótica geralmente precede a fase esclerótica. O padrão liquenoide é a apresentação mais comum, com pápulas eritemato violáceas, levemente descamativas e coalescentes, em padrão reticulado. Os sítios mais frequentes são dorso das mãos e dos pés, antebraços e tronco.
- Outras morfologias crônicas não escleróticas incluem padrão atopiforme, psoriasiforme, poiquilodérmico, lúpus símile e ceratose pilar símile.
- A forma crônica esclerótica pode se manifestar como líquen escleroso símile, placas esclerodermiformes ou morfeiformes e padrão fascite eosinofílica símile. As placas morfeiformes podem surgir em áreas de pressão ou trauma prévio, costumam poupar a fácies e tendem a ter distribuição mais em placas do que a esclerodermia sistêmica.
Classificação
- A doença é classificada clinicamente em aguda e crônica.
- A forma aguda é tradicionalmente definida como aquela que se inicia nos primeiros 100 dias após o transplante, embora esse limite seja arbitrário. Pode ocorrer início tardio, especialmente após regimes não mieloablativos ou de intensidade reduzida.
- A forma crônica é tradicionalmente definida como aquela que se inicia após 100 dias do transplante e pode ser precedida pela doença aguda ou surgir de novo.
- A forma crônica pode ser não esclerótica ou esclerótica. A forma não esclerótica inclui padrão liquenoide, atopiforme, psoriasiforme, poiquilodérmico, lúpus símile e ceratose pilar símile. A forma esclerótica inclui padrão líquen escleroso símile, morfeiforme ou esclerodermiforme e fascite eosinofílica símile.
- No laudo histopatológico, recomenda se consolidar a conclusão em três categorias: não é doença enxerto contra hospedeiro, doença enxerto contra hospedeiro possível e doença enxerto contra hospedeiro provável.
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Complicações e cuidados
- A doença aguda moderada a grave pode cursar com acometimento cutâneo extenso, envolvimento gastrointestinal, elevação de bilirrubina, desidratação, distúrbios metabólicos, infecções, falência de órgãos e morte.
- A doença crônica pode causar morbidade cutânea intensa, esclerose, restrição funcional, mucosite oral, cicatrizes genitais, alterações ungueais, bronquiolite obliterante constritiva, nefropatia membranosa e doença de lesões mínimas.
- A imunossupressão prolongada aumenta o risco de infecções intercorrentes, que são causa importante de mortalidade na doença crônica.
Prognóstico
Na doença aguda moderada a grave, a mortalidade situa se entre 30% e 50%.
Nos casos refratários a esteroides sem terapia de salvamento eficaz, a mortalidade ultrapassa 70%.
Na doença crônica, a principal causa de óbito não costuma ser a atividade inflamatória direta da doença, mas complicações infecciosas associadas à imunossupressão prolongada e profunda.
O prognóstico depende da extensão cutânea, acometimento gastrointestinal, acometimento hepático, resposta a corticosteroides, presença de refratariedade, infecções associadas e gravidade sistêmica.
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Referências
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