Doenças das mucosas

Grupo de doenças inflamatórias, infecciosas e potencialmente malignas que acometem a mucosa oral e a mucosa genital.

Reúne entidades que compartilham o mesmo terreno epitelial não queratinizado ou semiqueratinizado, dependem de exame direto da mucosa para o diagnóstico e frequentemente exigem biópsia para excluir displasia ou carcinoma.

Cinco entidades concentram a prática: líquen plano oral, desordens orais potencialmente malignas, candidose oral, estomatite aftosa recorrente e líquen escleroso genital.

Líquen plano oral é doença inflamatória crônica idiopática mediada por linfócitos T, com apresentação hiperceratótica (habitualmente assintomática) e apresentação erosiva (habitualmente sintomática), curso em surtos e remissões e risco baixo de transformação maligna.

Desordem oral potencialmente maligna é definida pelo grupo de trabalho da Organização Mundial da Saúde como qualquer anormalidade da mucosa oral associada a risco estatisticamente aumentado de desenvolver câncer de lábio ou de cavidade oral.

O termo "potencialmente maligno" indica potencial desconhecido para o surgimento futuro de tumor, ao contrário de "pré-maligno", que pressupõe inevitabilidade com tempo suficiente.

A lesão indica um campo de mucosa alterada em que o câncer é mais provável, mas o carcinoma não necessariamente surgirá exatamente no sítio da lesão visível, e pode surgir de mucosa clinicamente normal (conceito de cancerização de campo).

Candidose oral é a infecção fúngica mais comum da boca, oportunista, historicamente chamada de "doença dos doentes" porque não ocorre sem uma causa predisponente local ou sistêmica.

Estomatite aftosa recorrente é o processo inflamatório mais comum da mucosa oral, caracterizado por úlceras dolorosas recorrentes, autolimitadas, de etiologia multifatorial e desconhecida.

Líquen escleroso é dermatose inflamatória cicatricial com predileção pela pele genital de ambos os sexos; os termos antigos "balanite xerótica obliterante" e "kraurose vulvar" são sinônimos e não devem mais ser usados.

O sufixo "et atrophicus" foi abandonado porque parte dos casos cursa com epitélio hipertrófico, e não atrófico.

Líquen plano oral tem prevalência global estimada em 1,01%, com variação geográfica ampla: 0,49% na Índia e 1,43% na Europa.

A prevalência relatada é maior por estomatologistas (1,80%) do que por dentistas (0,61%) e dermatologistas (0,33%).

Predomina na quarta e quinta décadas de vida e é cerca de quatro vezes mais frequente em mulheres; é raro em crianças.

Na maioria dos casos (cerca de dois terços) ocorre como parte do líquen plano clássico; em até 25% ocorre isoladamente na boca.

Na maior casuística dermatológica brasileira (201 pacientes de serviço terciário de São Paulo, 2003-2021), 68,3% eram mulheres, a idade média foi de 55 anos e houve nítido predomínio acima dos 50 anos, com apenas dois casos abaixo de 20 anos.

Nessa série, o líquen plano era exclusivamente oral em 59,7%; havia acometimento cutâneo simultâneo em 23,3%, genital em 4,9%, ungueal em 2,5% e do couro cabeludo em 1%.

A mucosa jugal foi o sítio mais acometido (67,6%), seguida de língua (41,8%), gengiva (32,3%), lábio inferior (7,5%), lábio superior (1,5%) e palato (1%).

Leucoplasia (42%) e líquen plano oral (23%) são as duas desordens orais potencialmente malignas mais frequentes.

A maioria dos pacientes com desordens orais potencialmente malignas é de meia-idade ou idosa, com predomínio masculino.

Em populações ocidentais, mulheres idosas com leucoplasia de longa data e sem fatores de risco aparentes têm, paradoxalmente, risco significativo de progressão para câncer, o que sugere fator de risco endógeno.

Hábitos culturais determinam o padrão local: mascar noz de areca e betel é prevalente no sul da Ásia e eleva a prevalência de desordens orais potencialmente malignas; o fumo invertido (com a ponta acesa dentro da boca) é endêmico no litoral rural de Andhra Pradesh, na Índia, e ocorre também no Caribe, na América Latina, na Sardenha e nas Filipinas.

Candida albicans é isolada da cavidade oral em 30% a 50% da população geral saudável, 50% a 65% dos usuários de prótese dentária, 65% a 88% dos residentes de instituições de longa permanência e 90% a 95% das pessoas com infecção pelo HIV.

Candida albicans, C. tropicalis e C. glabrata respondem por mais de 80% das candidoses orais; junto com C. parapsilosis e C. krusei somam mais de 90% das candidoses orais e disseminadas.

Estomatite aftosa recorrente acomete entre 5% e 25% da população.

Aftas minor correspondem a 80% a 90% das lesões, as major a 10% a 15% e as herpetiformes a 5% a 10%.

A prevalência estimada de líquen escleroso é de até 3% em mulheres adultas e de 0,07% em homens.

O líquen escleroso genital feminino tem dois picos de idade: pré-puberal e pós-menopausa; nos homens também há apresentação bimodal, em meninos e em adultos.

A região anogenital concentra 85% dos casos de líquen escleroso; a forma extragenital responde por 15%.

História familiar é referida em 12% dos pacientes com líquen escleroso.

No líquen plano, os dados disponíveis favorecem agressão aos queratinócitos basais mediada por linfócitos T do padrão Th1, com participação de células dendríticas plasmocitoides e mastócitos.

Antígenos próprios da camada basal são expostos e desencadeiam a resposta; células dendríticas plasmocitoides e queratinócitos estimulados liberam interferons do tipo 1 (interferon alfa), que ativam linfócitos T CD8 citotóxicos.

Na fase de indução, os queratinócitos basais lesados atraem mais linfócitos T CD8, gerando ciclo autoperpetuado que explica a cronicidade.

RANTES liberada pelos linfócitos T degranula mastócitos, que liberam fator de necrose tumoral alfa, o qual reestimula a secreção de RANTES em alça de retroalimentação positiva.

Na fase de evolução, a metaloproteinase de matriz 9, secretada por linfócitos T efetores, degrada a zona da membrana basal e facilita a entrada dos linfócitos T CD8 no epitélio.

Estão elevados na saliva de pacientes com líquen plano oral: interleucinas 4, 6, 8 e 17, interferon gama, fator de necrose tumoral alfa, cortisol e óxido nítrico.

Há resposta inflamatória de interferon do tipo II dependente de JAK2 e STAT1, o que fundamenta o uso de inibidores da JAK.

O eixo Th17/interleucina 17 está bem estabelecido, e a via Th9/interleucina 9 potencializa a citotoxicidade Th17 por indução de metaloproteinase 9.

Autoanticorpos estão elevados em 61% dos pacientes com líquen plano oral (antiqueratinócito, antinuclear, antidesmogleína 1 e 3, antimitocôndria, antitireoglobulina), mas nenhum antígeno desencadeante definitivo foi identificado.

Gatilhos externos do líquen plano incluem infecções virais (vírus da hepatite C, papilomavírus humano, vírus da hepatite B, herpes-vírus humanos 6 e 7, vírus varicela-zóster), fármacos, amálgama dentário, vacinas e estresse psicológico.

No Japão, no Oriente Médio e no sul da Europa a associação com o vírus da hepatite C é significativa: pacientes com líquen plano oral têm risco até seis vezes maior de infecção pelo vírus, e portadores do vírus têm risco duas a quatro vezes maior de desenvolver líquen plano oral.

Há agregação familiar em até 10% dos casos e associação com locos HLA específicos conforme a população.

Na transformação maligna do líquen plano oral participam metaloproteinases 1, 2 e 9, expressão aumentada de c-myc, cortisol salivar, óxido nítrico e interleucinas; alterações epigenéticas (metilação do DNA), e não alterações cromossômicas, são o achado característico das lesões que se transformam.

A inflamação crônica gera microambiente semelhante ao tumoral e é hoje considerada fator definido de transformação maligna, em paralelo ao que ocorre no câncer associado a colite.

Na candidose, Candida transita de comensal a patógeno quando as defesas do hospedeiro falham; a adesão à mucosa é o passo essencial da colonização e da infecção.

Candida detecta alterações do ambiente e responde com troca fenotípica de levedura para hifa ou pseudo-hifa; a hifa cresce de modo direcional (tigmotropismo) e invade ativamente as junções intercelulares.

Além da penetração ativa, Candida albicans invade por endocitose: enzimas líticas e invasinas expressas na hifa degradam a caderina E e outras proteínas juncionais, e o fungo é internalizado pela célula epitelial.

Aspartil-proteinases secretadas e fosfolipases degradam membrana basal, matriz extracelular e junções epiteliais, além de destruir imunoglobulinas e peptídeos antimicrobianos do hospedeiro.

A candidalisina, toxina peptídica citolítica secretada pela hifa, é essencial para o dano epitelial e para o desenvolvimento da candidose oral.

A faixa de pH que permite o crescimento de Candida é de 3,0 a 8,0, com ótimo entre 5,1 e 6,9; metabólitos ácidos (piruvato, acetato) têm potencial citopático e contribuem para a inflamação intensa da mucosa.

A defesa antifúngica da mucosa depende de imunidade celular: as células Th17 produzem interleucina 17 e interleucina 22, que recrutam neutrófilos; pacientes com HIV e depleção de CD4 e pacientes com deficiência de Th17 são muito suscetíveis.

A forma hereditária da candidose mucocutânea crônica decorre de defeitos de resposta de interleucina 17 e 22; a causa mais frequente são mutações autossômicas dominantes com ganho de função em STAT1; a síndrome de hiper-IgE por defeito de STAT3 também cursa com Th17 e Th22 deficientes.

Na estomatite aftosa recorrente, a inflamação é imunomediada e não infecciosa; a dor deriva do excesso de inflamação e da irritação química das terminações nervosas aferentes na junção das camadas epitelial e subepitelial.

No líquen escleroso, a etiologia é contestada; há evidência de mecanismo autoimune, com anticorpos tecido-específicos e associação a outras doenças autoimunes em mulheres, o que não se confirma em homens.

Autoanticorpos circulantes contra a proteína 1 da matriz extracelular estão presentes em ambos os sexos (em cerca de 80% dos pacientes na descrição clássica).

Nos homens o líquen escleroso associa-se a oclusão urinária por microincontinência decorrente do funcionamento defeituoso da fossa navicular e dos lábios do meato como válvula de baixa pressão; a doença é rara em meninos circuncidados ao nascimento, o que apoia o papel do ambiente úmido sob o prepúcio.

A associação com urostomia, ileostomia, hipospádia e correção de hipospádia reforça o papel da umidade, da irritação e do contato com urina.

Trauma predispõe ao líquen escleroso, que pode surgir em feridas cirúrgicas, cicatrizes de radioterapia e após queimadura solar (fenômeno de Koebner).

Há associações genéticas e com antígenos HLA de classe II em ambos os sexos; a participação da Borrelia permanece controversa e não há evidência de ligação no Reino Unido.

O líquen plano oral tem curso crônico, pontuado por episódios recorrentes e agravamentos que podem durar muitos anos; é mais frequente e mais difícil de tratar que a forma cutânea, que se resolve em dois terços dos pacientes em dois anos.

A resposta ao corticosteroide tópico é excelente na grande maioria dos casos: na casuística brasileira, o tratamento tópico isolado controlou 80,7% dos pacientes tratados.

As metanálises e revisões sistemáticas recentes situam a taxa de transformação maligna do líquen plano oral em torno de 1%, abaixo da fibrose submucosa e da leucoplasia; uma reanálise de 33 estudos e 12.838 pacientes concluiu que o risco é exagerado na literatura, e apenas 0,44% dos casos preencheram critérios estritos de transformação verdadeira.

O único estudo populacional que comparou pacientes com líquen plano oral a controles da mesma população encontrou taxa de transformação de 3,1% em 20 anos, com risco de carcinoma espinocelular oral cerca de cinco vezes maior; a transformação levou em média 5,5 anos e o carcinoma surgiu 14,7 anos mais cedo do que na população geral.

O risco de transformação é significativamente maior em fumantes, etilistas, portadores do vírus da hepatite C e nos que têm a forma erosiva; a topografia também pesa (língua acima de mucosa jugal, e esta acima de mucosa labial), assim como a extensão do acometimento.

Nas casuísticas, 46% a 54% dos carcinomas espinocelulares surgidos em líquen plano oral ocorrem na mucosa jugal, 30% na língua, 16% no lábio inferior e 8% em outros sítios; a evolução da lesão benigna até o carcinoma leva de 1 a 11 anos.

O carcinoma espinocelular relacionado ao líquen plano oral tem maior chance de metástase e pior prognóstico, o que sustenta abordagem terapêutica mais agressiva; os pacientes que desenvolveram carcinoma sobre lesões de líquen plano tiveram maior taxa de recidiva tumoral do que os com carcinoma primário.

Na casuística brasileira, o carcinoma espinocelular ocorreu em 4% dos 201 pacientes, todos com líquen plano de longa evolução e sequelas cicatriciais da mucosa; sete dos oito casos eram lesões pequenas e facilmente tratáveis. O fenômeno reproduz o surgimento de carcinoma sobre cicatrizes viciosas de outras dermatoses (a chamada úlcera de Marjolin, descrita em cicatrizes de queimadura, lúpus vulgar, lúpus eritematoso discoide, epidermólise bolhosa distrófica, hidradenite e poroceratose), e explica por que o seguimento prolongado é indispensável.

As desordens orais potencialmente malignas são heterogêneas: a proporção de progressão para câncer varia de 1,4% a 49,5% em seguimentos de 12 meses a 20 anos. Nos extremos, a leucoplasia verrucosa proliferativa e a eritroplasia mostram frequências próximas de 30% a 50% (a revisão sistemática estimou 49,5% para a leucoplasia verrucosa proliferativa) e o líquen plano oral mostra 1% a 2%. A leucoplasia tem risco variável, maior nas formas não homogêneas.

Não é possível prever quais queilites actínicas progredirão, independentemente do grau histológico; em série brasileira de 124 casos, 25% já mostravam carcinoma espinocelular inicial na biópsia.

A doença do enxerto contra o hospedeiro crônica multissistêmica é fator de risco significativo para tumores sólidos (risco relativo 1,8) e o risco é ainda maior para câncer oral (risco relativo 2,9) entre pacientes com mais de um ano de transplante.

A candidose oral é doença tratável e o prognóstico costuma ser favorável, mas a erradicação micológica é difícil, e a falha ou a recidiva são comuns por diagnóstico incorreto, por não se reconhecer outra doença associada, por não corrigir os fatores predisponentes ou por prescrição inadequada do antifúngico.

A candidose mucocutânea crônica difusa de início precoce é a forma mais grave e costuma ser resistente ao tratamento, ainda que a infecção permaneça relativamente superficial.

Mais da metade dos casos de candidose disseminada ou candidemia permanece sem diagnóstico no momento do óbito, e Candida em hemocultura nunca deve ser tratada como contaminante.

A estomatite aftosa recorrente é autolimitada e periódica: as aftas minor cicatrizam em 7 a 14 dias sem cicatriz, as major em 20 a 30 dias com cicatriz e as herpetiformes em até 15 dias.

No líquen escleroso genital feminino, o risco de malignidade é de aproximadamente 3,5% a 5%; no masculino, a taxa máxima relatada é de 12,5% e a mínima de 0%, com taxa global provavelmente de 4% a 5%, como nas mulheres.

Há evidência crescente de que o líquen escleroso feminino bem controlado tem risco reduzido de cicatrização e de malignidade, e o risco em doença não complicada, diagnosticada e tratada adequadamente, é pequeno.

Malignidade não foi relatada em meninas com líquen escleroso, mas pode haver cicatrização; o líquen escleroso da infância melhora com frequência na puberdade, embora possa persistir na vida adulta.

Para muitos homens, a circuncisão pode curar a doença, e eles podem receber alta após a consulta pós-operatória; ainda assim, o líquen escleroso pode recidivar após muitos anos.

O carcinoma espinocelular não se associa ao líquen escleroso extragenital.