Eritema multiforme
Padrão inflamatório(Eritema polimorfo, EM, Eritema multiforme minor, Eritema multiforme major, Doença de von Hebra)
Conceito
Eritema multiforme é uma doença mucocutânea aguda, imunomediada, caracterizada por lesões em alvo de distribuição acral com zonas concêntricas de alteração de cor.
Pode acometer pele e/ou mucosas.
Chama-se eritema multiforme minor quando há acometimento mucoso mínimo ou ausente e sem sintomas sistêmicos (doença de von Hebra).
Chama-se eritema multiforme major quando há lesões em alvo com acometimento mucoso grave e sintomas sistêmicos (febre, artralgias).
O curso é autolimitado na maioria dos casos, mas um subgrupo desenvolve doença recorrente (episódios frequentes ao longo de anos) ou persistente (lesões contínuas sem remissão completa).
É uma entidade distinta da síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e da necrólise epidérmica tóxica (NET).
Epidemiologia
A incidência exata é desconhecida, com prevalência estimada entre 0,01% e 1%.
Predomina em adultos jovens, com leve predomínio no sexo feminino e sem predileção por grupo étnico.
É mais frequente na primavera e no outono.
Mycoplasma pneumoniae tem importância particular como causa na criança.
O MIRM (exantema e mucosite induzidos por Mycoplasma pneumoniae) predomina em homens jovens, com idade média em torno de 12 anos.
A variante oral acomete tipicamente mulheres de meia-idade, com doença recorrente limitada à cavidade oral.
Fatores de risco e doenças associadas
- Infecção por herpes simples (HSV-1 mais que HSV-2), o gatilho mais comum
- Herpes labial recorrente
- Infecção por Mycoplasma pneumoniae: causa mais comum de eritema multiforme major, importante na criança (MIRM e RIME)
- Outras infecções virais: Epstein-Barr, citomegalovírus, influenza, hepatite B, HIV, varicela-zóster, adenovírus, enterovírus e SARS-CoV-2
- Histoplasma capsulatum, com frequência acompanhado de eritema nodoso
- Fármacos (menos de 10% dos casos): anti-inflamatórios não esteroides, sulfonamidas, antiepilépticos, antibióticos (penicilinas) e inibidores de TNF-alfa
- Vacinações, raramente: COVID-19, pneumocócica, sarampo-rubéola, HPV, DTP e hepatite
- Candidíase vulvovaginal
- Menstruação
- Alta ingestão de ácido benzoico (conservante alimentar)
- Doença inflamatória intestinal, no eritema multiforme persistente
- Malignidade hematológica e tumores sólidos, no eritema multiforme persistente ou refratário
- Radiação
- Genótipos HLA-DQB1*0301, HLA-B35, HLA-B62 e HLA-DR53, no eritema multiforme recorrente
- Hepatite C, gatilho das formas recorrente e persistente
- Aftose complexa
- Erupção polimorfa à luz
- Síndrome de Rowell (lúpus eritematoso)
- Anticorpos anti-plaquinas/anti-desmoplaquina (eritema multiforme recalcitrante)
Patogênese
Cerca de 90% dos casos são causados por infecção, sendo o vírus herpes simples (HSV) o gatilho mais comum.
O HSV-1 está mais associado ao eritema multiforme do que o HSV-2.
O eritema multiforme associado ao herpes (HAEM) é a principal causa de eritema multiforme minor.
Um surto de herpes labial geralmente precede o eritema multiforme em 1 a 3 semanas (intervalo médio de cerca de 8 a 10 dias).
No HAEM, os achados resultam de reação imune mediada por células contra células que expressam antígenos virais e contêm o gene da DNA polimerase do HSV (pol).
Fragmentos de DNA do HSV, incluindo o gene pol, são fagocitados por macrófagos e progenitores de células de Langerhans CD34+ (portadores do receptor cutâneo de homing CLA) e transportados até a epiderme, onde o DNA viral fragmentado é transferido aos queratinócitos.
A regulação positiva da E-caderina aumenta a ligação das células de Langerhans contendo HSV às células endoteliais.
A expressão de fragmentos de DNA viral, incluindo o gene pol, ativa células T CD4+ auxiliares tipo 1 (Th1) HSV-específicas, com liberação de interferon-gama e amplificação inflamatória inespecífica por células T autorreativas, levando à necrose epidérmica.
Em pacientes com HAEM, as células CD34+ apresentam depuração deficiente do DNA viral, favorecendo sua entrega à pele.
O eritema multiforme induzido por fármaco associa-se a TNF-alfa, perforina e granzima B, em contraste com o interferon-gama do HAEM.
No eritema multiforme persistente, as vias JAK-STAT parecem envolvidas: as citocinas IFN-gama e IL-15 estão aumentadas nas lesões e diminuem com a inibição de JAK; o TNF é apenas fracamente positivo nas lesões.
Anticorpos anti-plaquinas (desmoplaquina I/II, envoplaquina e periplaquina) foram descritos em lesões de eritema multiforme, sobretudo em formas recidivantes e de difícil tratamento.
Há suscetibilidade genética associada ao alelo HLA-DQB1*0301 (presente em 66% dos pacientes versus 31% dos controles), com associação mais forte no HAEM, e aos alelos HLA-B35, HLA-B62 e HLA-DR53 no eritema multiforme recorrente.
No eritema multiforme relacionado ao Mycoplasma pneumoniae, o desenvolvimento das lesões mucosas é atribuído a lesão direta do agente ou a lesão vascular mediada por imunocomplexos.
Clínica
- Início abrupto de máculas eritematosas simétricas e fixas que evoluem para pápulas e depois para lesões em alvo
- Lesões precoces em pápulas edematosas eritematosas arredondadas, que podem lembrar picada de inseto ou urticária papular
- Erupção que se desenvolve em 24 a 72 horas (ao longo de 3 a 5 dias), com lesões fixas surgindo nas primeiras 72 horas
- Alvo típico (lesão primária clássica) com três zonas concêntricas: centro escuro/purpúrico vesicular ou necrótico, anel intermediário pálido edematoso elevado e halo externo de eritema macular
- Alvo típico bem delimitado
- Alvo atípico papular (elevado e palpável) com apenas duas zonas e borda periférica mal definida
- Distribuição simétrica acral com predileção pelas superfícies extensoras
- Dorso das mãos e antebraços como locais mais comuns
- Predomínio nas extremidades em relação ao tronco, com acometimento palmoplantar frequente
- Evolução possível para configurações geográficas, policíclicas e anulares
- Fenômeno isomórfico (Koebner) e fotoacentuação
- Agrupamento de lesões em cotovelos e joelhos e edema das dobras ungueais
- Prurido ou queimação leve possíveis
- Eritema multiforme minor: alvos com acometimento mucoso mínimo ou ausente e sem sintomas sistêmicos
- Eritema multiforme major: acometimento mucoso grave associado a sintomas sistêmicos (febre, artralgias, mal-estar)
- Sintomas prodrômicos (mal-estar, febre, mialgia) uma semana antes, comuns quando há acometimento mucoso
- Mucosa oral é a mais acometida (até 70% dos casos): mucosa labial, mucosa jugal, gengiva não aderida e vermelhão dos lábios
- Lesões mucosas primárias em vesículas ou alvos elevados que rompem rapidamente, tornando-se erosões dolorosas pós-bolhosas
- Crostas hemorrágicas no vermelhão de ambos os lábios
- Gengiva tipicamente poupada, o que ajuda a diferenciar da gengivoestomatite herpética primária
- Acometimento ocular, genital, respiratório e faríngeo possível (cerca de 25% genital e 17% ocular no eritema multiforme recorrente)
- Frequência de lesões mucosas estimada em 25% a 60%
- Eritema multiforme oral (variante): úlceras orais múltiplas, irregulares, autolimitadas e recorrentes
- Eritema multiforme por Mycoplasma pneumoniae (MIRM): mucosite proeminente (oral em 94% e ocular em 82%), acometimento cutâneo esparso ou ausente, distribuição mais troncular e morfologia vesiculobolhosa
- Eritema multiforme recorrente: seis ou mais episódios por ano; média de 6 episódios por ano e duração de 6 a 10 anos
- Eritema multiforme persistente: lesões contínuas, papulonecróticas ou bolhosas, disseminadas e sem interrupção
Classificação
- Eritema multiforme minor: acometimento mucoso ausente ou mínimo, sem sintomas sistêmicos
- Eritema multiforme major: acometimento mucoso grave (duas ou mais superfícies), com sintomas sistêmicos
- Classificação por gravidade (proposta recente): grave ou não grave, conforme a intensidade do acometimento mucoso
- Eritema multiforme agudo: episódio isolado e autolimitado
- Eritema multiforme crônico: recorrente (episódios repetidos ao longo de anos) ou persistente (lesões contínuas, sem cura completa)
- Eritema multiforme oral: variante limitada à cavidade oral
- Subtipos histológicos: epidérmico, dérmico e misto
- MIRM (exantema e mucosite induzidos por Mycoplasma pneumoniae) e RIME (erupção mucocutânea infecciosa reativa): considerados por alguns autores parte do espectro do eritema multiforme grave de causa infecciosa
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Complicações e cuidados
- Hiperpigmentação pós-inflamatória: as lesões cutâneas não deixam cicatriz
- Dor mucosa e baixa ingestão oral, com desidratação e desequilíbrio hidroeletrolítico
- Ceratite, cicatrização conjuntival, uveíte e comprometimento visual permanente no acometimento ocular
- Esofagite com estenose esofágica, rara
- Erosões das vias aéreas superiores, que levam a pneumonia, raras
- Recorrência, com morbidade substancial
- Acometimento mucoso persistente por até 6 semanas no eritema multiforme major
- Sequelas mucosas e cutâneas nas formas graves
- MIRM: cicatrização cutânea (5,6%), dano mucoso de longo prazo (10%), recorrência (8%) e mortalidade (3%)
Prognóstico
O curso agudo caracteriza-se por lesões que surgem em 24 horas, com erupção completa em 72 horas (aparecendo ao longo de 3 a 5 dias), autolimitada, com resolução sem sequelas em 1 a 2 semanas.
O período do início à resolução costuma ser inferior a 4 semanas.
O eritema multiforme major com acometimento mucoso grave pode persistir por até 6 semanas e associar-se a complicações oculares quando não há cuidado ocular adequado.
As lesões cutâneas não cicatrizam, mas pode haver hiperpigmentação pós-inflamatória por meses.
Um subgrupo evolui com doença recorrente, de morbidade substancial, ou persistente, contínua e refratária.
No eritema multiforme recorrente há em média 6 episódios por ano por 6 a 10 anos, e a remissão é difícil de manter mesmo com tratamento.
O MIRM tem prognóstico geralmente excelente, com mortalidade em torno de 3%.
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Referências
- Clinical features, diagnosis, and treatment of erythema multiforme: a review for the practicing dermatologist. International Journal of Dermatology. 2012.
- Recent updates in the treatment of erythema multiforme. Medicina (Kaunas). 2021.
- Recurrent erythema multiforme: clinical characteristics, etiologic associations, and treatment in a series of 48 patients at Mayo Clinic, 2000 to 2007. Journal of the American Academy of Dermatology. 2010.
- Mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis as a syndrome distinct from Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme: a systematic review. Journal of the American Academy of Dermatology. 2015.
- Erythema multiforme. eClinicalMedicine. 2024.
- Erythema multiforme: recognition and management. American Family Physician. 2019.
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