Malformações vasculares

Malformações vasculares são anomalias de desenvolvimento dos vasos, e não neoplasias: o número de vasos é normal e não há proliferação endotelial.

A classificação da Sociedade Internacional para o Estudo das Anomalias Vasculares (ISSVA) separa as anomalias vasculares em dois grandes grupos: os tumores vasculares, com proliferação de células endoteliais (por exemplo hemangioma infantil, hemangioma congênito, angioma tufoso, hemangioendotelioma kaposiforme, angiossarcoma), e as malformações vasculares, que são alterações estruturais dos vasos sem proliferação endotelial.

Essa separação organiza a conduta: a malformação está presente ao nascer, não cresce rapidamente, aumenta proporcionalmente ao crescimento da criança, persiste, tende a se tornar mais verrucosa com o tempo e é GLUT-1 negativa.

Classificam-se pelo vaso predominante em capilares, venosas, linfáticas e arteriovenosas, e o tipo de vaso define o comportamento (fluxo lento nas capilares, venosas e linfáticas; fluxo rápido nas arteriovenosas e nas fístulas arteriovenosas) e o tratamento.

A malformação não involui, portanto conduta expectante não resolve.

A malformação capilar de face pode ser o sinal cutâneo de uma síndrome (Sturge-Weber, entre outras) e indica rastreio.

Os genes causais identificados desde a revisão de 2018 da classificação ISSVA explicam os alvos terapêuticos moleculares em estudo.

A malformação capilar (mancha vinho do Porto) é esporádica e afeta 0,1% a 2% dos recém-nascidos.

O nevo simples (mancha salmão) é muito mais comum, presente em até 50% dos recém-nascidos, contra cerca de 1% para a mancha vinho do Porto.

As malformações arteriovenosas são o tipo mais raro, e são localizadas na cabeça em cerca de 70% dos casos.

Na síndrome de Klippel-Trenaunay, os membros inferiores são acometidos em 95% dos casos, muito mais do que os superiores.

As malformações linfáticas macrocísticas estão presentes ao nascimento em cerca de 60% dos casos.

A síndrome de Kasabach-Merritt (coagulopatia de consumo com plaquetopenia profunda, hipofibrinogenemia e anemia microangiopática, com mortalidade de até 24%) ocorre em cerca de 70% dos pacientes com hemangioendotelioma kaposiforme e em cerca de 10% dos pacientes com angioma tufoso, e não nas malformações.

Os genes causais das anomalias vasculares concentram-se em duas vias: a via RAS/MEK/ERK, cujas alterações causam sobretudo malformações de alto fluxo (arteriovenosas) e tumores vasculares, e a via PIK3CA/Akt/mTOR, cujas alterações causam malformações de fluxo lento (venosas e linfáticas).

Malformação capilar e síndrome de Sturge-Weber:

Mutações somáticas em mosaico em GNAQ (por exemplo p.R183Q) ou em GNA11 (p.R183C, p.R183H, p.Q209L, p.Q209P) nas células endoteliais.

As mesmas mutações de GNAQ e GNA11 já foram detectadas em malformações capilares esporádicas, e não apenas nas sindrômicas.

As mutações ativam a via MEK/ERK a jusante e podem ativar também a via PI3K/Akt; propõe-se que prejudiquem a capacidade do endotélio de distinguir fluxo laminar de fluxo turbulento, ou que impeçam a diferenciação endotelial, com dilatação progressiva de vasos imaturos semelhantes a vênulas.

As malformações capilares geográficas devem-se mais comumente a mutações em PIK3CA.

Malformação venosa:

Cerca de metade das malformações venosas esporádicas apresenta mutações somáticas em TIE2 (TEK), por exemplo p.L914F; a forma familiar (malformação venosa cutaneomucosa, VMCM) decorre de mutação germinativa em heterozigose (troca de arginina por triptofano na posição 849 do domínio quinase de Tie2), com penetrância baixa.

A explicação para lesões localizadas apesar de mutação germinativa em todas as células é o segundo golpe (mutação somática adicional no DNA lesional).

Alguns pacientes têm também mutações em PIK3CA ou Akt, moléculas a jusante de Tie2.

A sinalização desregulada de Tie2 altera a expressão de citocinas (angiopoietina-2, PDGF), desorienta as células musculares lisas para a periferia do vaso e leva à dilatação venosa anômala; a ativação de mTOR induz senescência celular, o que gera anomalia morfológica sem tumorigênese.

Malformação glomuvenosa:

Mutações germinativas com perda de função no gene da glomulina (GLMN), de herança autossômica dominante e penetrância baixa, com segundo golpe somático no DNA lesional.

A glomulina normal liga e inibe a proteína ligadora de FK, que por sua vez bloqueia os sinais de TGF-beta; a glomulina mutante não inibe essa proteína, reduzindo excessivamente os sinais de TGF-beta e impedindo a diferenciação das células musculares lisas, com proliferação de células glômicas imaturas.

A glomulina mutante também ativa sinais de PI3K por interação com o receptor c-met.

Malformação linfática:

Mutações ativadoras somáticas em PIK3CA nas células endoteliais linfáticas da lesão, nos domínios helicoidal (p.E542K) e quinase (p.H1047R, p.H1047L); também descritas p.E109del, p.C420R, p.E545K e p.Q546K.

As mutações estimulam a expressão de VEGF-C e VEGFR3 e aumentam proliferação, quimiotaxia e angiogênese pela via Akt/mTOR.

Em modelo animal, a ativação precoce de p110-alfa na embriogênese gera lesões macrocísticas, e a ativação tardia ou neonatal gera lesões microcísticas, o que sugere que o momento da mutação define o fenótipo.

Malformação arteriovenosa:

Mutações na via RAS: KRAS (p.G12D, p.G12V), MAP2K1 (p.F53L, p.Q56P, p.K57N, p.Q58del, p.D67Y) e BRAF (p.V600E), com ativação dos sinais MEK/ERK a jusante.

A ativação de RAS induz alteração morfológica do endotélio, aumento do brotamento vascular, alargamento da luz e conexão anômala entre artérias e veias, sem proliferação celular.

As malformações arteriovenosas são anomalias do desenvolvimento surgidas no início da embriogênese, com comunicação anormal entre artéria e veia e desvio de sangue de alto fluxo da circulação arterial para a venosa.

Mutações em RASA1 estão associadas à síndrome de Parkes-Weber e à malformação capilar com malformação arteriovenosa (CM-AVM).

Espectro de sobrecrescimento relacionado a PIK3CA (PROS):

Mutações somáticas ativadoras em PIK3CA (gene da subunidade p110-alfa da PI3K) causam fenótipos de sobrecrescimento segmentar heterogêneos, com frequência acompanhados de malformações vasculares.

Inclui a síndrome de Klippel-Trenaunay, a síndrome CLOVES e a síndrome megalencefalia com malformação capilar e polimicrogiria.

Em Klippel-Trenaunay, uma de cinco mutações (p.C420R, p.E542K, p.E545K, p.H1047R, p.H1047L) foi identificada em 20 de 21 pacientes.

Mutações germinativas em PIK3CA são letais no embrião: nas malformações venosas e linfáticas, localizadas, a mutação ocorre tardiamente e afeta um único clone de células endoteliais; no PROS, a mutação é em mosaico e ocorre precocemente na embriogênese.

Angioma tufoso e hemangioendotelioma kaposiforme (tumores, e não malformações) associam-se a mutação em GNA14 (c.614A>T, p.Q205L).

A frequência de alelos mutados no tecido lesional é baixa (cerca de 10% nas malformações linfáticas e na síndrome de Sturge-Weber), e ainda não se sabe como uma população tão pequena de células mutadas forma a lesão inteira.

As malformações vasculares não regridem: aumentam proporcionalmente ao crescimento da criança e persistem por toda a vida, ao contrário dos hemangiomas infantis.

A mancha vinho do Porto tende a escurecer e a tornar-se hipertrófica com o tempo, sobretudo na face.

O nevo simples (mancha salmão) resolve espontaneamente na maioria dos casos, em poucos meses a anos, mas as lesões occipitais frequentemente persistem.

Na síndrome de Sturge-Weber, o curso clínico depende da extensão do acometimento leptomeníngeo, e o acometimento facial bilateral na distribuição da fronte confere o pior prognóstico.

Na malformação linfática macrocística, a mortalidade é inferior a 6%, geralmente por obstrução de via aérea ou pneumonia.

Na síndrome de Parkes-Weber, o prognóstico é ruim após a puberdade, com crescimento continuado da malformação arteriovenosa.

A cutis marmorata telangiectásica congênita costuma atenuar-se nos primeiros 2 a 3 anos de vida.