Manifestações cutâneas de doenças sistêmicas
Padrão inflamatório(sinais cutâneos de doença interna, dermatoses paraneoplásicas, pele e doença sistêmica, manifestações cutâneas de doenças internas)
Conceito
Grupo de dermatoses e sinais cutâneos que traduzem, na superfície, um processo interno em curso: metabólico, endócrino, renal, hepático ou neoplásico.
A pele funciona como janela para o meio interno, e em muitas dessas doenças a lesão cutânea é o primeiro ou o único sinal disponível antes do diagnóstico sistêmico.
O valor prático da página está menos na descrição da lesão e mais na pergunta que cada lesão obriga a fazer: que doença investigar, com que exame e em que prazo.
As manifestações são divididas em específicas, quando a histopatologia confirma a doença de base investigada, e inespecíficas, quando a lesão não carrega a assinatura histológica da doença sistêmica; a divisão não se aplica a todas as entidades, mas orienta o peso diagnóstico de cada achado.
Nas neoplasias, o conceito operante é o de dermatose paraneoplásica: dermatose adquirida, rara na população geral, que acompanha um tumor sem conter células neoplásicas na lesão, e cujo curso segue o curso do tumor.
A exceção histológica clássica é a síndrome de Sweet associada a neoplasia hematológica, em que células mieloides podem ser detectadas na biópsia cutânea.
A pele é ainda o local ideal para biópsia diagnóstica pelo acesso fácil, o que reforça o papel do dermatologista na triagem de doença interna.
Epidemiologia
Cerca de um terço de todos os pacientes com diabetes apresenta manifestação cutânea ao longo da doença; com 537 milhões de adultos com diabetes no mundo, estima-se 179 milhões de pessoas com alterações cutâneas relacionadas.
Acantose nigricante foi detectada em 19,4% de 1.730 indivíduos de 7 a 65 anos atendidos na atenção primária, e os portadores de acantose tiveram o dobro de chance de ter diabetes tipo 2 (35,4% contra 17,6%).
Necrobiose lipoídica ocorre em apenas 0,3% a 1,2% dos diabéticos, mas 30% dos portadores de necrobiose têm diabetes; precede o diabetes em cerca de 14% dos casos, é simultânea em até 24% e surge após o diagnóstico em 62%.
Bullosis diabeticorum afeta cerca de 0,5% dos diabéticos, com predomínio no sexo masculino (2:1) e doença de longa duração.
Escleredema diabeticorum tem prevalência de 2,5% a 14% entre diabéticos, sobretudo com doença longa, obesidade, mau controle metabólico e uso de insulina.
Dermopatia diabética chega a acometer até metade dos pacientes, com pico em homens acima de 50 anos e mau controle glicêmico; até três quartos dos idosos diabéticos a apresentam.
Complicações cutâneas dos dispositivos (monitorização contínua de glicose e bomba de infusão) ocorrem em 34% a 90% dos usuários; úlcera de pé diabético ocorrerá em até 34% dos pacientes, e cerca de 20% dessas úlceras levarão a amputação.
Prurido acomete até 50% dos diabéticos; rubeosis faciei chega a 60%.
Na doença renal crônica, 50% a 100% dos pacientes em fase terminal têm pelo menos uma alteração cutânea; prurido acomete 20% a 90% (cerca de 90% dos hemodialisados), xerose 50% a 80%, unhas alteradas em 40%, dermatose perfurante adquirida 4,5% a 11%, porfiria cutânea tardia e pseudoporfiria 1% a 18% cada, calcifilaxia 1% a 4%, calcinose cutânea 1% e criofrost urêmico 1% a 3%.
Hemodialisados têm risco 1,58 vez maior de câncer de pele não melanoma.
Na doença hepática, prurido está presente em 70% dos portadores de colangite biliar primária; eritema palmar tem prevalência de 23% na doença hepática e atinge dois terços dos cirróticos; telangiectasias em aranha ocorrem em 33% dos hepatopatas e em 10% a 15% de indivíduos saudáveis; unhas de Terry em 40%; baqueteamento em 15%.
Mixedema pré-tibial afeta 3% a 5% dos pacientes com doença de Graves e costuma surgir após o tratamento cirúrgico.
Entre as dermatoses paraneoplásicas, pênfigo paraneoplásico associa-se a neoplasia hematológica em 84% dos casos (linfoma não Hodgkin 38,6%, leucemia linfocítica crônica 18,4%, doença de Castleman 18,4%, timoma 5,5%) e acomete adultos de 45 a 70 anos, sem predomínio de sexo.
Neoplasia é encontrada em 14,8% dos pacientes com dermatomiosite, com risco relativo de carcinoma entre 3% e 8% e pico no primeiro ano (sobretudo nos três primeiros meses) após o diagnóstico.
Síndrome de Sweet paraneoplásica corresponde a 21% de todos os casos de Sweet, e 85% deles têm doença hematológica, principalmente leucemia mieloide aguda.
Pioderma gangrenoso tem neoplasia subjacente em até 7% dos casos.
Acroceratose de Bazex predomina em homens, com média de 40 anos, e as lesões cutâneas antecedem o diagnóstico do tumor em 2 a 6 meses.
Eritema gyratum repens ocorre em torno dos 60 anos, com predomínio masculino (2:1).
Hipertricose lanuginosa adquirida predomina em mulheres (3:1), entre 40 e 70 anos.
Fatores de risco e doenças associadas
- Diabetes mellitus de longa duração e mau controle glicêmico
- Hemoglobina glicada elevada e hiperglicemia pós-prandial
- Obesidade, sedentarismo e síndrome metabólica
- Hiperinsulinemia e resistência insulínica
- Insulinoterapia com aplicação repetida no mesmo sítio
- Uso de dispositivos de monitorização contínua de glicose e de bomba de infusão subcutânea
- Neuropatia periférica, doença arterial periférica e deformidade do pé
- Hipertrigliceridemia acima de 700 mg/dL
- Doença renal crônica em fase terminal e tempo prolongado em hemodiálise
- Hiperfosfatemia, produto cálcio-fósforo elevado e hiperparatireoidismo secundário
- Uso de quelantes de fósforo à base de cálcio, reposição de vitamina D e varfarina
- Trombofilia, incluindo alterações das proteínas C e S e anticorpos antifosfolipídeos
- Exposição a contraste gadolinado em ressonância magnética na vigência de insuficiência renal
- Ferro sérico elevado e infecção pelo vírus da hepatite C
- Fármacos fotossensibilizantes (amiodarona, furosemida, tetraciclinas, isotretinoína, naproxeno, ácido nalidíxico) e câmaras de bronzeamento
- Cirrose hepática, hipertensão portal e hipoalbuminemia
- Doença hepática alcoólica
- Doença de Graves tratada cirurgicamente
- Idade avançada e sexo masculino para dermopatia diabética
- Tabagismo
- Acantose nigricante de início súbito, extensa, em pessoa magra e sem endocrinopatia: investigar adenocarcinoma gástrico e demais tumores abdominais (trato gastrointestinal e geniturinário); mais de 95% são adenocarcinomas
- Acantose nigricante lenta em obeso: investigar resistência insulínica, diabetes tipo 2 e síndrome dos ovários policísticos
- Sinal de Leser-Trélat: investigar adenocarcinoma do trato gastrointestinal; em cerca de 20% dos casos, doença linfoproliferativa; descrito também em tumores do aparelho reprodutor feminino
- Palmas em tripa isoladas: investigar câncer de pulmão; palmas em tripa associadas a acantose nigricante: investigar câncer gástrico
- Eritema gyratum repens: investigar câncer de pulmão em primeiro lugar, depois mama, trato geniturinário e gastrointestinal
- Acroceratose de Bazex: investigar carcinoma espinocelular do trato aerodigestivo superior (laringe, faringe, traqueia, brônquios, esôfago superior), habitualmente com metástase cervical; nos demais casos, investigar cabeça, pescoço e pelve
- Pênfigo paraneoplásico: investigar linfoma não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, doença de Castleman (associação mais comum em crianças), timoma e sarcoma de células dendríticas foliculares
- Dermatomiosite do adulto: investigar câncer de ovário e mama nas mulheres e de pulmão e próstata nos homens, além de colorretal, pancreático, nasofaringe e linfoma não Hodgkin; o tumor costuma aparecer no primeiro ano de doença
- Síndrome de Sweet: investigar leucemia mieloide aguda em primeiro lugar, além de doença de Hodgkin, policitemia vera e adenocarcinomas de mama, geniturinário e gastrointestinal
- Pioderma gangrenoso, sobretudo a variante bolhosa: investigar leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica e mieloma; considerar ainda doença inflamatória intestinal e artrite reumatoide
- Eritema necrolítico migratório: investigar glucagonoma (tumor de células alfa pancreáticas), com tomografia e cintilografia de receptores de somatostatina; raramente carcinoma pulmonar de pequenas células, tumor hepático, insulinoma e neoplasia duodenal
- Hipertricose lanuginosa adquirida: investigar adenocarcinoma do trato gastrointestinal, pulmão, colorretal, mama e próstata; considerar anorexia nervosa
- Tromboflebite migratória (sinal de Trousseau): investigar neoplasia de pâncreas, pulmão, estômago, próstata e sistema hematopoiético
- Ictiose adquirida: investigar linfoma de Hodgkin e não Hodgkin, micose fungoide, mieloma múltiplo, câncer de mama e de pulmão; considerar sarcoidose, lúpus, hipotireoidismo e fármacos
- Pitiríase rotunda: investigar hepatocarcinoma
- Eritrodermia sem etiologia definida: rastrear neoplasia, sobretudo leucemias e linfomas incluindo síndrome de Sézary
- Prurido generalizado sem lesão primária: investigar colestase, doença renal, hipertireoidismo, linfoma, policitemia vera, mieloma, anemia ferropriva e infecção pelo HIV
- Ceratose seborreica eruptiva, ictiose e prurido em conjunto, reforçam a suspeita de doença linfoproliferativa
- Reticulo-histiocitose multicêntrica: investigar neoplasia de órgão sólido e linforreticular (25% a 33% dos casos); artrite mutilante em até metade
- Xantogranuloma necrobiótico: investigar mieloma múltiplo
- Xantoma plano difuso e escleromixedema: investigar paraproteinemia e mieloma múltiplo
- Doença de Paget mamária e extramamária: investigar adenocarcinoma ductal de mama e adenocarcinoma gastrointestinal ou geniturinário conforme a topografia
- Vitiligo de início após a quarta década: considerar melanoma
- Bolhose com imunofluorescência direta negativa ou com IgA linear e mucosite exuberante: rastrear neoplasia
- Penfigoide cicatricial antiepiligrina (antilaminina 332): investigar adenocarcinomas
- Necrobiose lipoídica: investigar diabetes (30% dos portadores têm diabetes), nefropatia e retinopatia diabéticas, tireoidopatia, retocolite ulcerativa, artrite reumatoide, doença de Crohn e sarcoidose
- Dermopatia diabética, marcador clínico de microangiopatia: investigar retinopatia, nefropatia, neuropatia e doença arterial coronariana
- Escleredema: além do diabetes, investigar infecção estreptocócica, paraproteinemia e gamopatia monoclonal IgG-kappa
- Infecções cutâneas recorrentes: investigar diabetes mellitus
- Dermatose perfurante adquirida: investigar diabetes, doença renal crônica e hiperuricemia
- Xerose, prurido intenso e unhas meio a meio: investigar doença renal crônica
- Calcifilaxia: investigar doença renal terminal com produto cálcio-fósforo elevado, hiperparatireoidismo secundário, diabetes e trombofilia
- Fibrose sistêmica nefrogênica: pesquisar exposição a gadolínio (gadodiamida, gadopentetato) em insuficiência renal; associada a predisposição genética HLA-A2
- Porfiria cutânea tardia: investigar hepatite C, sobrecarga de ferro, doença renal crônica em hemodiálise e hepatopatia; tumores hepáticos parecem ligados de modo incidental, pela hepatite C ser fator de risco comum
- Líquen plano, líquen plano oral erosivo e eritema necrolítico acral: investigar hepatite C
- Telangiectasias em aranha, eritema palmar, unhas de Terry e cabeça de medusa: investigar cirrose e hipertensão portal; a cabeça de medusa tem razão de verossimilhança de 9,5 e as unhas de Terry razão de chances de 5,7 para cirrose
- Linhas de Muehrcke: investigar hipoalbuminemia (albumina abaixo de 2,2 g/dL), síndrome nefrótica, cirrose, glomerulonefrite e desnutrição
- Onicólise de múltiplas unhas: investigar hipertireoidismo (causa sistêmica mais comum no adulto), psoríase, esclerodermia, sarcoidose, lúpus e cirrose
- Baqueteamento digital: investigar cardiopatia, doença pulmonar crônica, câncer de pulmão e hepatopatia
- Prurido em paciente com dermatomiosite, síndrome de Sjögren ou lúpus: o prurido pode preceder a doença em até 10 anos
- Vitiligo e granuloma anular: considerar diabetes tipo 1 e tireoidopatia autoimune
- Xantelasma e xantoma tuberoso: investigar hipercolesterolemia, dislipidemia tipo III e IIa e doença aterosclerótica; xantoma tendinoso associa-se a hipercolesterolemia familiar e a altíssima incidência de doença aterosclerótica
Patogênese
Na hiperglicemia crônica há dano celular direto a queratinócitos e fibroblastos e dano indireto pelos produtos finais de glicação avançada, que geram radicais livres e estresse oxidativo.
A ligação desses produtos ao seu receptor ativa o NF-kB e a produção de citocinas pró-inflamatórias, amplificando a inflamação e o dano epitelial; a via do sorbitol é hiperativada e a via do óxido nítrico é inibida, comprometendo a vasodilatação e o aporte vascular cutâneo.
Na acantose nigricante, concentrações altas de insulina ativam receptores de IGF-1 em queratinócitos e fibroblastos, induzindo proliferação epidérmica; é, portanto, marcador clínico de resistência insulínica.
Na forma maligna, fatores liberados pelo tumor cumprem esse papel: TGF-alfa liga-se ao receptor do fator de crescimento epidérmico e ativa as vias MAPK e ERK, com participação também de IGF-1, FGF e hormônio estimulador de melanócitos; os mesmos fatores (EGF-alfa, TGF-alfa, IGF-1) explicam o sinal de Leser-Trélat e as palmas em tripa.
No escleredema, propõe-se glicação das fibras colágenas com degradação alterada e estímulo de fibroblastos pela hiperglicemia, resultando em depósito de colágeno e mucopolissacarídeos na derme.
No eritema necrolítico migratório, a redução de zinco e de aminoácidos pelo metabolismo tumoral eleva a produção de ácido araquidônico e a deficiência de niacina compromete o crescimento epidérmico.
No pênfigo paraneoplásico coexistem autoimunidade humoral e celular: autoanticorpos contra a família das plaquinas (envoplaquina 210 kDa, periplaquina 190 kDa, desmoplaquinas 250 e 210 kDa, plectina 500 kDa, antígeno 230 kDa do penfigoide bolhoso), contra desmogleínas 1 e 3, desmocolinas 1 e 3, plaquefilina 3 e contra o inibidor de protease alfa-2-macroglobulina-like-1; linfócitos T CD8 citotóxicos e células natural killer CD56 e CD68 na junção dermoepidérmica explicam as lesões liquenoides.
O predomínio da citotoxicidade humoral produz lesões pemfigoides; o predomínio da celular produz lesões liquenoides.
Na dermatomiosite, o alvo primário é o endotélio dos capilares endomisiais, atacado pelo complexo de ataque à membrana (C3b, C3bNEO, C4b e C5b-9); autoanticorpos anti-TIF1-gama e anti-NXP-2 marcam o subgrupo com maior risco de neoplasia.
Nas dermatoses neutrofílicas paraneoplásicas há desregulação de citocinas: G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-6 e IL-8 na síndrome de Sweet; IL-1beta, IL-8, IL-17, IL-23, Fas e FasL no pioderma gangrenoso, com queda da razão entre células T reguladoras e Th17.
Na doença renal crônica, a elevação da ureia leva a seu depósito na derme e à excreção pelo suor, com prurido; o alto turnover ósseo e a hiperfosfatemia precipitam sais de cálcio e fósforo na derme, irritando terminações nervosas.
A calcifilaxia é vasculopatia trombótica por deposição de cálcio na média das arteríolas somada a hiperplasia da íntima, favorecida por produto cálcio-fósforo elevado, hiperparatireoidismo secundário e trombofilia.
Na fibrose sistêmica nefrogênica, o gadolínio é fagocitado por macrófagos teciduais e eleva TGF-beta e IL-6, recrutando fibrócitos e desencadeando fibrose.
Na porfiria cutânea tardia, a atividade hepática da uroporfirinogênio-descarboxilase cai a cerca de 20% do normal, com acúmulo de uroporfirinogênios que se auto-oxidam no plasma e, ativados pela luz nos microcapilares cutâneos, causam dano oxidativo, fragilidade e bolhas; na doença renal crônica soma-se a excreção insuficiente de uroporfirinas, que não são adequadamente dialisadas.
Na doença hepática, os sinais vasculares decorrem de vasodilatação generalizada, circulação hiperdinâmica e metabolismo estrogênico alterado, com estradiol ativando a óxido nítrico sintase, além de VEGF e substância P.
No prurido colestático, o acúmulo de sais biliares desgranula mastócitos e a lesão hepatocitária libera substâncias pruritogênicas; a autotaxina, enzima que sintetiza ácido lisofosfatídico, correlaciona-se com a intensidade do prurido.
Clínica
DIABETES
- Necrobiose lipoídica: pápula ou nódulo de 1 a 3 mm, assintomático, que evolui para placa amarelo-acastanhada bem delimitada, com borda violácea, centro atrófico ceroso e telangiectasias, tipicamente pré-tibial e bilateral
- Em fototipos altos a placa assume tom amarelo mais profundo
- Ulceração central em cerca de um terço dos casos, com risco de infecção secundária
- Dermopatia diabética: máculas e pápulas eritematosas arredondadas que em poucos dias tornam-se máculas atróficas acastanhadas, deprimidas, com escama fina, pré-tibiais e bilaterais; pode ocorrer em antebraços, coxas e maléolo lateral
- Bullosis diabeticorum: bolhas tensas, indolores, de conteúdo claro, sem eritema ou sinais inflamatórios ao redor, de crescimento rápido, sobretudo em pés e pernas, podendo atingir mãos e tronco
- Escleredema de Buschke (tipo 3, escleredema diabeticorum): endurecimento e espessamento cutâneo de instalação insidiosa, com aspecto eritematoso difuso e casca de laranja, no dorso, região cervical posterior, ombros e face, poupando mãos e pés; pápulas de Huntley (pápulas eritematosas pequenas e agrupadas) podem estar presentes
- Acantose nigricante: placas simétricas, escuras, espessadas e aveludadas em pescoço, axilas e demais flexuras, frequentemente com acrocórdons
- Granuloma anular: pápulas normocrômicas a eritematosas em configuração anular, com bordas bem demarcadas e crescimento centrífugo, no dorso de mãos e pés e sobre superfícies extensoras; anéis geralmente menores que 5 cm; forma generalizada quando há dez ou mais lesões; forma subcutânea com nódulos indolores em crianças
- Xantomas eruptivos: pápulas amarelas cupuliformes de 1 a 4 mm com halo eritematoso, isoladas ou confluentes, de surgimento abrupto em nádegas, cotovelos, joelhos e superfícies extensoras; podem coalescer em lesões tumorais e são pruriginosas e dolorosas
- Infecções: candidíase (vulvovaginite, balanopostite, queilite angular, glossite romboide mediana, paroníquia crônica, erosio interdigitalis blastomycetica, intertrigo), eritrasma, dermatofitose extensa, pitiríase versicolor, onicomicose e micose dos pés por Trichophyton rubrum e T. interdigitale
- Infecções bacterianas: furúnculos, carbúnculos, abscessos, erisipela bolhosa recorrente, ectima, celulite, fasciíte necrosante e gangrena de Fournier
- Mucormicose rinocerebral: sinusite com secreção serossanguinolenta que evolui para edema periorbitário, coloração eritêmato-violácea, necrose da pele e das mucosas nasal e oral, dor, febre, toxemia e paralisia facial periférica
- Otite externa maligna por Pseudomonas aeruginosa, com otalgia e secreção purulenta
- Pé diabético: úlcera crônica em ponto de pressão, indolor, com halo ceratótico, precedida de calo; sinais de infecção incluem eritema, edema, calor local, secreção purulenta, flutuação e linfangite
- Mão diabética: limitação da mobilidade articular por espessamento e rigidez do tecido conjuntivo periarticular das pequenas articulações (queiroartropatia, com limitação da extensão dos dedos), doença de Dupuytren (fibrose e encurtamento da fáscia palmar com contratura em flexão) e síndrome do túnel do carpo (hipo ou disestesia no território do nervo mediano)
- Eritema acral erisipela-símile de mãos e pés, atribuído a doença oclusiva de pequenos vasos com hiperemia compensatória
- Rubeosis faciei: eritema difuso de face e pescoço por perda do tônus vasoconstritor
- Carotenodermia: pele e unhas amareladas
- Prurido, em geral localizado no tronco e no couro cabeludo, associado a xerose e a disfunção sudomotora da polineuropatia
- Sítio de aplicação de insulina: reações locais urticariformes ou eczematosas com eritema, pápulas e vesículas pruriginosas; lipodistrofia após 6 a 24 meses de aplicação sempre no mesmo local; reações sistêmicas com angioedema, urticária generalizada, anafilaxia e flush
- Dispositivos: eritema, prurido, nódulos subcutâneos, cicatrizes e lipodistrofia (esta específica da bomba de infusão)
- Antidiabéticos orais: exantema macular, urticária, eritema multiforme, erupções liquenoides e lesões rosácea-símiles em 1% a 5%; fotossensibilidade com tolbutamida e clorpropamida; sulfonilureias são as que mais causam reações
TIREOIDE
- Hipertireoidismo: pele quente, úmida, lisa e aveludada, rubor facial, eritema palmar, hiper-hidrose, hiperpigmentação, afinamento difuso do couro cabeludo com cabelos finos, onicólise, coiloníquia, prurido generalizado, urticária crônica e vitiligo
- Acropaquia tireoidiana com baqueteamento digital
- Mixedema pré-tibial: placas induradas eritêmato-acastanhadas na região pré-tibial, seguidas de face posterior dos antebraços e outros sítios, associadas a exoftalmia, acropaquia, baqueteamento e traquioníquia
- Dermopatia tireoidiana: pápulas, nódulos e placas cerosas simétricas, não depressíveis, amarelas a vermelho-acastanhadas, em membros
- Hipotireoidismo: pele seca, fria, áspera, escamosa e edematosa, mixedema generalizado, macroglossia, lábios espessados, cutis verticis gyrata, cabelo áspero e quebradiço com alopecia difusa, madarose (perda do terço lateral das sobrancelhas e dos cílios), hipo-hidrose, onicólise, unhas estriadas e de crescimento lento, palidez ou tom amarelado por carotenemia e infiltração periorbital por mucopolissacarídeos
NEOPLASIA
- Acantose nigricante maligna: início súbito, extenso e grave, em indivíduo não obeso e sem endocrinopatia, com hiperpigmentação simétrica de axilas e pescoço que evolui rapidamente para placas verrucosas aveludadas circundadas de acrocórdons; glossite, prurido generalizado e perda de peso podem acompanhar; envolvimento de mucosas oral, anal e genital com pápulas verrucosas normocrômicas é raro
- Sinal de Leser-Trélat: aumento súbito do número e do tamanho de ceratoses seborreicas, como pápulas escuras verrucosas no tórax e no dorso, acompanhadas de prurido e inflamação
- Palmas em tripa (paquidermatoglifia adquirida, acantose palmar): hiperceratose palmar difusa, amarelada e aveludada, com acentuação dos dermatóglifos, lembrando a superfície da mucosa intestinal (tripa)
- Eritema gyratum repens: eritema serpiginoso e policíclico difuso, pruriginoso, com bordas descamativas que formam figuras concêntricas em padrão de veios de madeira, com expansão rápida de cerca de 1 cm por dia, poupando mãos e pés
- Acroceratose paraneoplásica de Bazex: placas psoriasiformes eritêmato-violáceas simétricas em dorso do nariz, hélices, região malar, extremidades distais e joelhos, com extensão proximal progressiva; ceratodermia palmoplantar; alterações ungueais em 75% (xantoníquia, hiperceratose subungueal, onicólise, estrias horizontais e longitudinais)
- Pênfigo paraneoplásico: estomatite dolorosa com erosões graves do vermelhão dos lábios e da orofaringe, sempre presente, geralmente a primeira manifestação; acometimento de nasofaringe, conjuntivas, região anogenital e esôfago; erupção cutânea polimorfa com lesões que lembram pênfigo, penfigoide, eritema multiforme e doença do enxerto contra hospedeiro, além de lesões pustulosas, psoriasiformes e liquenoides (estas mais comuns em crianças, no tronco e nos membros)
- Envolvimento do epitélio respiratório em até 92% dos casos, com dispneia, doença pulmonar obstrutiva e bronquiolite obliterante
- Dermatomiosite: sinais patognomônicos são o sinal de Gottron (máculas eritematosas lineares no dorso e face lateral das mãos e dos dedos, joelhos e cotovelos, com descamação tardia) e as pápulas de Gottron (lesões purpúricas discretamente elevadas sobre proeminências ósseas metacarpofalângicas e interfalângicas)
- Sinais característicos da dermatomiosite: heliótropo (eritema purpúreo simétrico com edema das pálpebras superiores), sinal do xale (exantema maculopapular do dorso alto e deltoides), sinal do V (mesma erupção na região em V do tórax anterior), sinal de Keining (telangiectasia periungueal com cutícula distrófica ou hipertrofiada e microinfartos hemorrágicos) e dermatite escamosa do couro cabeludo, muito pruriginosa
- Sinais compatíveis da dermatomiosite: poiquilodermia (atrofia, discromia e telangiectasia) em áreas fotoexpostas, sinal do coldre (poiquilodermia de quadris e face lateral das coxas, com formato de coldre de arma), edema periorbital e edema facial; calcinose cutânea e vasculite cutânea são menos frequentes
- Síndrome de Sweet: pápulas, nódulos e placas eritematosas dolorosas, edematosas e brilhantes, em cabeça, pescoço e membros superiores, com febre e leucocitose; formas atípicas com vesículas e bolhas
- Eritema necrolítico migratório (glucagonoma): manifestações iniciais de queilite angular e lesões eritêmato-descamativas em áreas seborreicas da face e periungueais; depois, máculas rosadas mucocutâneas dolorosas e pruriginosas, de bordas irregulares, em padrão anular ou arciforme, nas áreas intertriginosas, região genital, nádegas e extremidades distais, com vesículas, erosões, crostas e pústulas na periferia e pigmentação residual central
- Hipertricose lanuginosa adquirida (penugem maligna): surgimento súbito de pelos longos, finos, macios e claros, tipo lanugo, começando na face e nas orelhas e progredindo no sentido craniocaudal
- Tromboflebite migratória (sinal de Trousseau): tromboflebites superficiais recorrentes e de topografia migratória
- Ictiose adquirida: escama poligonal aderente em membros inferiores, com preferência por superfícies extensoras, poupando as dobras flexurais; pode haver descamação fina do tronco, carotenemia e alopecia difusa
- Pitiríase rotunda: máculas circulares bem definidas, hiper e hipopigmentadas, descamativas, no tronco e nas nádegas; considerada variante da ictiose adquirida
- Eritrodermia com alopecia, distrofia ungueal e ectrópio
- Reticulo-histiocitose multicêntrica: pápulas e nódulos vermelho-acastanhados indolores no dorso das mãos e nas dobras ungueais, em aspecto de contas de coral, e na face
RENAL
- Prurido urêmico: muito intenso, com piora noturna, predominando no dorso (sinal da borboleta, com a área central, inatingível pelo próprio paciente, poupada), seguido de braços, cabeça e abdome
- Lesões secundárias ao prurido: escoriações, prurigo nodular, líquen simples crônico e hiper ou hipopigmentação pós-inflamatória
- Xerose com pele seca e escamosa
- Discromia: pigmentação acinzentada por hemossiderina, tom amarelado por carotenos e urocromos, e escurecimento em área fotoexposta
- Criofrost urêmico: depósito esbranquiçado de ureia na superfície cutânea (fronte, membros superiores) após evaporação do suor, com ureia sérica de 250 a 300 mg/dL
- Dermatose perfurante adquirida (doença de Kyrle): pápulas e nódulos hipercrômicos intensamente pruriginosos, umbilicados, com rolha ceratótica central, em superfícies extensoras das extremidades, couro cabeludo, tronco e nádegas; fenômeno de Koebner é comum
- Calcifilaxia: lesões iniciais semelhantes a livedo reticular, firmes, de cor rosada ou mosqueada, que evoluem para placas de púrpura retiforme extremamente dolorosas e simétricas, com ulceração e escara negra, nas áreas de maior tecido adiposo (nádegas, abdome, coxas e pernas); pele adjacente com moteamento e discromia reticulada
- Calcinose cutânea: pápulas, placas e nódulos endurecidos esbranquiçados, periarticulares e nas polpas digitais, assintomáticos ou dolorosos, que podem ulcerar e eliminar material branco-amarelado
- Porfiria cutânea tardia: vesículas, bolhas e erosões em áreas expostas ao trauma e à luz (mãos, pés, antebraços, face), com cicatrizes e milia; hipertricose e hiperpigmentação da face
- Pseudoporfiria: quadro clínico idêntico ao da porfiria cutânea tardia, porém sem hipertricose e sem hiperpigmentação facial
- Fibrose sistêmica nefrogênica: mudança de cor da pele para tons avermelhado, azulado ou acastanhado em 90% dos pacientes até dois meses após a exposição ao gadolínio, com edema quente, firme, doloroso ou pruriginoso em 80%; depois, placas induradas simétricas, lenhosas, com aspecto de casca de laranja, cobblestoning e bandas lineares, principalmente em membros inferiores (85%) e superiores (66%), poupando a face; pele atrófica, brilhante e sem pelos, com contraturas de tornozelos e joelhos em 55%; pápulas amarelas nas palmas e placas amarelas na esclera
- Unhas meio a meio de Lindsay: metade proximal branca opaca com aspecto de vidro fosco e banda distal rosada, avermelhada ou acastanhada ocupando cerca de metade do comprimento da unha
- Linhas de Muehrcke: duplas linhas brancas transversais, visíveis mas não palpáveis, que não progridem com o crescimento ungueal
- Outras alterações ungueais: linhas de Mees (leuconíquia verdadeira, sem sulcos palpáveis e que não desaparece à pressão do leito), hemorragias em estilha, coiloníquia, onicólise, linhas de Beau e pigmentação melânica da lâmina distal
- Cabelos ralos e sem brilho, alopecia difusa por eflúvio telógeno; xerostomia, hálito urêmico e periodontite
HEPÁTICA
- Icterícia: pigmentação amarela uniforme da pele, esclera e mucosas, evidente quando a bilirrubina total ultrapassa 2 mg/dL
- Prurido colestático: inicia e predomina em palmas e plantas, podendo estender-se ao dorso, abdome e face anterior das pernas, com ritmo circadiano e exacerbação noturna
- Telangiectasias em aranha: pápula central de 0,5 a 1 mm correspondente a arteríola dilatada, da qual irradiam capilares; a compressão central causa desaparecimento transitório e a descompressão provoca preenchimento rápido do centro para a periferia; localizam-se no território da veia cava superior, sobretudo face e pescoço
- Pele em papel-moeda: variante rara das telangiectasias em aranha, com placas finas e difusas de capilares superficiais no território da cava superior, lembrando os fios de seda das cédulas
- Eritema palmar (mãos hepáticas): eritema simétrico, indolor, que desaparece à digitopressão, nas eminências tênar e hipotênar e nas polpas digitais
- Cabeça de medusa: veias varicosas da parede abdominal irradiando do umbigo para a periferia, por recanalização da veia umbilical na hipertensão portal
- Unhas de Terry: leuconíquia proximal cobrindo mais de 80% da lâmina, com aspecto de vidro fosco, banda distal rosada ou acastanhada de 0,5 a 3 mm e ausência de lúnula, sobretudo no primeiro e segundo dedos
- Baqueteamento digital (unhas em vidro de relógio) com ângulo de Lovibond maior que 180 graus e sinal de Schamroth positivo (obliteração do losango formado ao justapor as faces dorsais das falanges terminais)
- Onicólise, petéquias, equimoses e sangramento mucoso por plaquetopenia e coagulopatia
- Pigmentação acinzentada irregular, difusa ou restrita às mucosas, na cirrose de longa data, e hiperpigmentação pré-tibial por extravasamento de hemácias e depósito de hemossiderina
- No homem, redução dos pelos faciais, distribuição ginecoide dos pelos pubianos, atrofia testicular e ginecomastia
- Xantelasmas (pápulas amarelas poligonais nas pálpebras, mais no canto medial) e xantomas na colestase
- Hepatite C: líquen plano, líquen plano oral erosivo, porfiria cutânea tardia, crioglobulinemia mista, vasculite, livedo reticular, urticária, eritema necrolítico acral (placas liquenificadas com bordas eritematosas, descamação, prurido e dor), síndrome de Sjögren e poliarterite nodosa
- Doença de Wilson: anéis de Kayser-Fleischer (círculo de pigmentação na periferia da córnea por depósito de cobre na membrana de Descemet), lúnula azul e hiperpigmentação distal dos membros inferiores
Classificação
- Manifestação específica (a histopatologia confirma a doença sistêmica investigada) versus manifestação inespecífica (a lesão não tem as características histopatológicas da doença sistêmica)
- Postulados de Curth para associação entre dermatose e neoplasia: início simultâneo, curso paralelo, uniformidade do tumor quanto ao sítio ou tipo celular, associação estatística, associação genética e raridade da dermatose na população geral
- Dermatose paraneoplásica obrigatória (neoplasia presente em 90% a 100% dos casos): acantose nigricante maligna, eritema necrolítico migratório, sinal de Leser-Trélat, síndrome de Trousseau, pênfigo paraneoplásico, hipertricose lanuginosa adquirida, acroceratose de Bazex e eritema gyratum repens
- Dermatose paraneoplásica facultativa (neoplasia detectada em 25% a 30% dos casos): dermatomiosite paraneoplásica, ceratodermia palmoplantar adquirida, síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso, pitiríase rotunda, reticulo-histiocitose multicêntrica e penfigoide bolhoso antilaminina 332
- Escleredema de Buschke: tipo 1 pós-infeccioso, tipo 2 associado a doenças reumatológicas e gamopatia monoclonal, tipo 3 associado ao diabetes (escleredema diabeticorum)
- Granuloma anular: localizado, generalizado (dez ou mais lesões), subcutâneo, em placa e perfurante
- Pé diabético pela classificação WIfI (ferida, isquemia e infecção do pé), que gradua perda tecidual, isquemia e infecção em ausente, leve, moderada ou grave para estimar risco de perda do membro
- Critérios de Anhalt para pênfigo paraneoplásico: quadro clínico, histopatologia, imunofluorescência direta, imunofluorescência indireta e imunoprecipitação
- Critérios de Bohan e Peter para dermatomiosite: fraqueza muscular proximal simétrica, elevação de enzimas musculares, alterações à eletroneuromiografia, alterações na biópsia muscular e erupção cutânea típica (heliótropo ou sinal de Gottron); dermatomiosite definida exige a erupção típica e ao menos três dos demais critérios
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Complicações e cuidados
- Ulceração e infecção bacteriana secundária da necrobiose lipoídica (até um terço das lesões ulcera)
- Osteomielite e amputação a partir da úlcera do pé diabético (cerca de 20% das úlceras levam a amputação)
- Cetoacidose diabética com mucormicose rinocerebral e invasão do sistema nervoso central
- Otite externa maligna com extensão à base do crânio, meningite e cerebrite
- Fasciíte necrosante e gangrena de Fournier
- Pancreatite aguda nos xantomas eruptivos com hipertrigliceridemia
- Limitação da mobilidade e dificuldade de aplicação da insulina no escleredema extenso
- Bronquiolite obliterante, insuficiência respiratória e sepse no pênfigo paraneoplásico
- Tromboembolismo em cerca de 24% dos pacientes com síndrome do glucagonoma
- Sepse a partir das áreas necróticas da calcifilaxia
- Contraturas articulares, incapacidade grave e dependência de cadeira de rodas na fibrose sistêmica nefrogênica, com evolução fulminante e falência de múltiplos órgãos em 5%
- Cicatrizes atróficas e milia na porfiria cutânea tardia
- Câncer de pele não melanoma, linfoma não Hodgkin e sarcoma de Kaposi no doente renal transplantado
- Distúrbios do sono, ansiedade, depressão e síndrome das pernas inquietas pelo prurido urêmico
- Prurigo nodular e líquen simples crônico pelo ciclo prurido-coçadura
- Sangramento e infecção do sítio de acesso vascular na hemodiálise
- Estigmatização e impacto psicológico das lesões visíveis
Prognóstico
A maioria das manifestações cutâneas de doença sistêmica melhora quando a doença de base é controlada, e várias delas regridem completamente com o tratamento do fator causal.
No diabetes, granuloma anular e bullosis diabeticorum resolvem espontaneamente; a necrobiose lipoídica tem curso crônico com remissão espontânea ocasional, e a ulceração é a principal fonte de morbidade; o escleredema resolve espontaneamente em cerca de 18 meses em metade dos casos, com prognóstico geralmente bom.
A úlcera do pé diabético é a complicação de maior peso: até 34% dos pacientes desenvolvem úlcera e cerca de um quinto delas evolui para amputação.
Nas dermatoses paraneoplásicas, o prognóstico é o do tumor; as lesões cutâneas frequentemente regridem após ressecção ou tratamento oncológico e podem reaparecer na recidiva, funcionando como alerta precoce de recorrência.
O pênfigo paraneoplásico tem mortalidade de cerca de 90%, com óbito por sepse, sangramento gastrointestinal e bronquiolite obliterante; os casos ligados a tumores benignos como doença de Castleman localizada e timoma benigno costumam melhorar ou remitir completamente após a ressecção do tumor.
Na dermatomiosite, o risco de neoplasia é maior no primeiro ano após o diagnóstico, cai progressivamente ao longo de cinco anos e permanece discretamente elevado em relação à população geral.
Na doença renal crônica, o prurido é marcador de mau prognóstico; a fibrose sistêmica nefrogênica não tem tratamento curativo, evolui com incapacidade grave e apresenta forma fulminante em 5% dos casos, com melhora significativa e às vezes resolução completa após transplante renal.
Na doença hepática, as manifestações cutâneas são majoritariamente assintomáticas e regridem com a melhora da função hepática ou após o transplante; o reconhecimento precoce da cirrose compensada é decisivo, pois a taxa anual de transição para a forma descompensada é de 4% a 10%, com aumento marcado da mortalidade.
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Referências
- Skin manifestations associated with systemic diseases - Part II. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2021.
- Cutaneous manifestations of diabetes mellitus: a narrative review. Einstein (São Paulo). 2025.
- Paraneoplastic dermatoses: a brief general review and an extensive analysis of paraneoplastic pemphigus and paraneoplastic dermatomyositis. International Journal of Molecular Sciences. 2020.
- Dermatological manifestations in patients with chronic kidney disease: a review. Cureus. 2024.
- Cutaneous manifestations of liver disease: a narrative review. Cureus. 2024.
- Editorial: cutaneous manifestations of systemic disease. Frontiers in Medicine. 2023.
Achados (clique para explorar)
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