Melanoma

Melanoma é a neoplasia maligna derivada dos melanócitos, células dendríticas produtoras de melanina localizadas na camada basal da epiderme e também presentes na matriz ungueal, nas mucosas, na úvea e nas leptomeninges.

Responde pela maior parte das mortes por câncer de pele, embora seja muito menos frequente que os carcinomas basocelular e espinocelular.

Toda lesão melanocítica suspeita deve ser diagnosticada precocemente e removida por biópsia excisional, porque o prognóstico depende quase inteiramente da espessura do tumor no momento do diagnóstico.

Tumores finos, com índice de Breslow abaixo de 1 mm, têm mortalidade próxima de zero; tumores espessos e ulcerados têm sobrevida muito baixa.

Crioterapia, shave superficial, eletrocoagulação e laser sobre lesão pigmentada não diagnosticada destroem o material necessário ao estadiamento e atrasam o tratamento.

O melanoma é também um marcador de risco pessoal e familiar: quem teve um melanoma tem risco aumentado de novos melanomas primários, e a agregação familiar obriga a rastrear parentes.

A incidência do melanoma cutâneo vem aumentando em vários países há mais de quarenta anos e é uma das neoplasias de crescimento mais rápido em populações de pele clara.

Projeções internacionais estimam cerca de 510.000 casos novos e 96.000 mortes por melanoma no mundo em 2040, o que representa aumento aproximado de 50% em relação a 2020.

Nos Estados Unidos, a estimativa para 2024 era de cerca de 100.640 casos novos e 8.290 mortes por melanoma.

A mortalidade por melanoma vem caindo na população branca não hispânica norte-americana desde 2014, queda atribuída à introdução das imunoterapias e das terapias-alvo eficazes na doença avançada.

Indivíduos hispânicos e negros (categorias autodeclaradas dos registros norte-americanos) apresentam pior sobrevida que os demais grupos, o que sugere iniquidades persistentes no acesso ao diagnóstico e ao tratamento.

No Brasil, a estimativa oficial para 2020 foi de 8.450 casos novos, sendo 4.200 em homens e 4.250 em mulheres, e os dados de incidência municipal são escassos e reconhecidamente subestimados.

A região Sul do Brasil concentra as maiores incidências do país, para ambos os sexos.

Um estudo de 40 anos em Blumenau (Santa Catarina), município de população predominantemente descendente de alemães e italianos, com fototipos I e II e alto índice de radiação ultravioleta, reuniu 2.336 melanomas cutâneos primários entre 1980 e 2019: a taxa bruta subiu de 4,4 casos por 100.000 habitantes em 1980 para 44,26 por 100.000 em 2018, aumento de cerca de cinco vezes.

Nesse mesmo estudo, as taxas máximas por sexo foram de 52,87 por 100.000 nos homens (2011) e 46,73 por 100.000 nas mulheres (2018), e as mulheres responderam por 56% dos casos.

A incidência cresce acentuadamente com a idade: em Blumenau, 57% dos casos ocorreram acima de 54 anos e, em 2018, o coeficiente na faixa de 70 anos ou mais chegou a 421 casos por 100.000 habitantes nos homens e 301 por 100.000 nas mulheres.

A distribuição por subtipo histológico em Blumenau foi de 64,5% de melanoma extensivo superficial, 22,8% de melanoma nodular, 9,4% de lentigo maligno melanoma e 3,3% de melanoma acral lentiginoso.

A localização primária mais comum foi o tronco (42,3% do total, com predomínio masculino, 49,5%), seguida de membros superiores e inferiores, estes últimos mais frequentes nas mulheres.

Campanhas de educação sanitária e prevenção primária, associadas ao uso da dermatoscopia, acompanharam aumento expressivo do diagnóstico precoce nesse município: os melanomas com espessura entre 0,0 e 0,5 mm passaram de 27 casos (1995 a 1999) para 518 casos (2010 a 2019), e os diagnósticos em níveis I e II de Clark subiram de 24,95% (1980 a 1990) para 49,8% (2010 a 2019).

No Brasil observa-se maior mortalidade em homens, provavelmente por diagnóstico mais tardio.

A maior parte dos casos ocorre em indivíduos de pele clara, mas o melanoma ocorre em qualquer fototipo e, em pessoas de pele negra e fototipos altos, o subtipo acral lentiginoso é o mais frequentemente observado; a incidência absoluta do melanoma acral, no entanto, é semelhante entre os grupos.

A idade de apresentação é ampla, com a maioria dos casos a partir da quarta década.

O lentigo maligno melanoma responde por 5% a 15% de todos os melanomas cutâneos; o lentigo maligno corresponde a 10% a 26% dos melanomas de cabeça e pescoço e a 5% a 10% dos melanomas em geral, sendo responsável por grande parte dos melanomas em pacientes acima de 65 anos.

O lentigo maligno é mais comum em idosos, com pico entre 65 e 80 anos, e sua incidência vem aumentando: nos Estados Unidos houve aumento de 52% na incidência do lentigo maligno entre homens e mulheres de 45 a 64 anos entre 1990 e 2000.

O melanoma resulta do acúmulo de alterações genéticas em melanócitos, com ativação da via das MAP quinases e perda do controle do ciclo celular.

As mutações somáticas mais relevantes distribuem-se conforme o sítio anatômico e o padrão de dano solar.

BRAF (V600E é a mutação mais comum) predomina em sítios sem dano solar crônico e no melanoma extensivo superficial.

NRAS predomina em pele com dano solar crônico e no melanoma nodular.

C-KIT associa-se a sítios com dano solar crônico e aos melanomas acral e mucoso.

Amplificações de CCND1 e CDK4 são comuns em sítios com dano solar crônico e nos melanomas acral e mucoso.

GNAQ e GNA11 são as mutações condutoras do melanoma uveal, do nevo azul e do nevo de Ota.

Cerca de 40% a 50% dos pacientes com melanoma têm mutação BRAF V600, base racional para a terapia-alvo com inibidores de BRAF e de MEK.

Na predisposição hereditária, as mutações germinativas de CDKN2A (síndrome do melanoma familiar com múltiplos nevos atípicos) são as mais conhecidas: o gene codifica as proteínas p16 e p14ARF, que modulam a progressão do ciclo celular pelas vias do retinoblastoma e do p53, respectivamente.

Mutações detectáveis em CDKN2A ocorrem em cerca de 25% dos melanomas familiares; em estudo populacional, 1,2% dos pacientes com melanoma primário único e 2,9% dos pacientes com melanomas primários múltiplos eram portadores de mutação germinativa de CDKN2A.

Outras mutações germinativas descritas incluem CDK4, POT1, TERT (promotor), TP53, MITF E318K e BAP-1.

BAP-1 é um gene supressor tumoral no cromossomo 3p21 que codifica uma desubiquitinase de histonas; a perda germinativa de função aumenta o risco de melanoma cutâneo, melanoma uveal, nevo azul celular maligno, tumores spitzoides atípicos intradérmicos (os chamados BAPomas, pápulas vermelho-alaranjadas histologicamente características) e neoplasias internas, sobretudo mesotelioma e carcinoma de células renais.

BAP-1 comporta-se como gene de alta penetrância para o melanoma ocular e de penetrância intermediária para o melanoma cutâneo, já que apenas cerca de 13% dos portadores desenvolvem melanoma cutâneo.

A radiação ultravioleta atua tanto por exposição cumulativa quanto por exposições intermitentes e intensas, com queimaduras solares.

O prognóstico depende essencialmente do estádio ao diagnóstico, determinado pela espessura de Breslow, pela ulceração e pela situação linfonodal.

Na base internacional que fundamentou a 8ª edição do AJCC, a sobrevida específica por melanoma em 5 e 10 anos foi de 98% e 95% no estádio I, 90% e 84% no estádio II e 77% e 69% no estádio III.

Por categoria T, a sobrevida específica em 5 e 10 anos variou de 99% e 98% no T1a N0 (menos de 0,8 mm, sem ulceração) a 82% e 75% no T4b N0 (mais de 4,0 mm, ulcerado).

Por agrupamento de estádio, a sobrevida específica em 5 e 10 anos variou de 99% e 98% no estádio IA a 82% e 75% no estádio IIC.

A ulceração desloca o paciente para uma sobrevida semelhante à da categoria de espessura imediatamente superior sem ulceração: o T2b N0 tem sobrevida de 93% em 5 anos e 88% em 10 anos, praticamente igual à do T3a N0 (94% e 88%).

No estádio III, a sobrevida específica em 5 anos varia de 93% no estádio IIIA a 32% no estádio IIID.

O índice mitótico estratifica a sobrevida em todas as espessuras: a sobrevida específica em 5 e 10 anos vai de 99% e 97% nos tumores com menos de 1 mitose por mm2 a 84% e 77% nos tumores com 11 ou mais mitoses por mm2.

Fatores associados a pior prognóstico: Breslow maior que 1 mm, ulceração, índice mitótico elevado, idade avançada, sexo masculino, linfonodos metastáticos palpáveis, localização em cabeça, pescoço e tronco, metástases viscerais e atraso no tratamento.

A situação do linfonodo sentinela é o preditor isolado mais forte de recidiva e de sobrevida.

A desidrogenase láctica sérica elevada associa-se a pior sobrevida no estádio IV e pode predizer resposta ao tratamento, motivo pelo qual está incorporada a todas as categorias M da 8ª edição.

Pacientes com melanoma de Breslow menor que 1 mm são considerados de baixo risco, com excelente prognóstico e mortalidade que pode aproximar-se de zero.

O lentigo maligno tem a maior sobrevida em 5 anos entre os subtipos de melanoma, estimada em 97,2%, por ser indolente e de crescimento lento; uma vez invasivo, porém, o lentigo maligno melanoma pode ser agressivo, com risco de metástase equivalente ao dos demais melanomas invasivos.

O melanoma nodular apresenta, em todas as séries, maior mortalidade, por conta do nível de invasão mais avançado no momento do diagnóstico.

O melanoma mucoso metastatiza em até 50% dos casos, e seu principal fator prognóstico é o diagnóstico precoce.

No melanoma desmoplásico puro, o risco de metástase nodal e a distância é menor, mas o risco de recidiva local é maior.

A perda de BAP-1 associa-se a pior prognóstico no melanoma uveal e no nevo azul celular maligno.

A mortalidade por melanoma vem caindo desde 2014 na população branca não hispânica dos Estados Unidos, atribuída à eficácia das imunoterapias e das terapias-alvo.

A sobrevida do estádio IV vem melhorando de forma progressiva com os inibidores de checkpoint e a terapia-alvo, e os dados históricos de sobrevida tendem a subestimar o desfecho atual.