Neurofibroma e neurofibromatose tipo 1

O neurofibroma é uma proliferação benigna da bainha nervosa periférica, composta por células de Schwann associadas aos demais componentes do nervo (fibroblastos, células perineurais, células intermediárias e axônios).

Clinicamente é um nódulo mole, cor da pele, que invagina à pressão digital, o chamado sinal da casa de botão.

A lesão isolada é benigna e não exige tratamento.

O que muda a conduta é o número e a forma: cerca de 10% dos pacientes têm lesões múltiplas, o que levanta a suspeita de neurofibromatose tipo 1, e o neurofibroma plexiforme é patognomônico dessa síndrome.

O neurofibroma funciona como marcador de doença genética multissistêmica e exige atenção aos sinais de transformação em tumor maligno da bainha nervosa periférica.

Os critérios diagnósticos de neurofibromatose tipo 1 foram revistos em 2021 por consenso internacional, com incorporação das anomalias de coroide e do diagnóstico genético, e com a criação de critérios próprios para a síndrome de Legius, que se sobrepõe à neurofibromatose tipo 1 nas crianças com achados apenas pigmentares.

A neurofibromatose engloba três doenças distintas (neurofibromatose tipo 1, neurofibromatose tipo 2 e schwannomatose), caracterizadas por propensão aumentada ao desenvolvimento de tumores, particularmente da bainha nervosa.

A neurofibromatose tipo 1 corresponde a 90% dos casos e tem prevalência ao nascimento de 1 para 2.000 a 1 para 3.000.

De 30% a 50% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 são esporádicos, ou seja, não herdaram a doença de um genitor afetado; parte deles tem variante adquirida após a fertilização, com fenótipo em mosaico.

Nódulos de Lisch estão presentes em mais de 90% dos pacientes aos 10 anos de idade.

A textura em saco de vermes do neurofibroma plexiforme é observada em cerca de 25% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1.

O nevo anêmico é encontrado em até 50% dos pacientes.

O risco de transformação de um neurofibroma plexiforme em tumor maligno da bainha nervosa periférica é estimado em 10%, com risco ao longo da vida de 2% a 13%.

Há risco aumentado de câncer de mama em mulheres com menos de 50 anos, de tumor maligno da bainha nervosa periférica e de tumores cerebrais.

A síndrome de Legius tem prevalência ao nascimento estimada em 1 para 46.000 a 1 para 75.000, cerca de 4% dos indivíduos acompanhados em ambulatório de neurofibromatose.

Variantes patogênicas em SPRED1 respondem por 1% dos casos esporádicos e 19% dos casos familiares que apresentam apenas achados pigmentares (manchas café com leite e efélides).

Metade dos pacientes com síndrome de Legius preenche os antigos critérios clínicos do NIH para neurofibromatose tipo 1.

Em coorte referida para diagnóstico molecular, os antigos critérios do NIH tiveram, em menores de 7 anos, sensibilidade de 58,2%, especificidade de 88,6%, valor preditivo positivo de 80,5% e valor preditivo negativo de 71,5%.

A partir dos 7 anos, esses mesmos critérios tiveram sensibilidade de 85,3%, especificidade de 74,3%, valor preditivo positivo de 75,8% e valor preditivo negativo de 84,3%.

A neurofibromatose tipo 1 é doença autossômica dominante causada por variantes patogênicas no gene NF1, que codifica a neurofibromina, uma proteína supressora tumoral.

A neurofibromina atua principalmente como proteína ativadora de GTPase (GAP), regulando negativamente a via RAS/MAPK ao acelerar a hidrólise do GTP ligado a RAS; sua perda leva à hiperativação de RAS e à proliferação tumoral.

A neurofibromatose tipo 1 foi a primeira doença humana mapeada na via RAS.

Outras doenças causadas por variantes em genes dessa via (síndromes de Noonan, de Costello e cardiofaciocutânea) formam o grupo das RASopatias.

A síndrome de Legius é a RASopatia com maior sobreposição à neurofibromatose tipo 1: é autossômica dominante, causada por variantes patogênicas em heterozigose no gene SPRED1, no cromossomo 15.

Variantes patogênicas de NF1 distribuem-se por toda a região codificante e por regiões não codificantes: microdeleções que abrangem o gene e genes flanqueadores, variantes intragênicas de número de cópias, variantes de mudança de matriz de leitura, nonsense e missense, variantes de sítio de splicing, exônicas e intrônicas profundas que afetam o splicing, deleções e duplicações em fase, variantes que afetam o códon de início, variantes complexas de inserção e deleção, translocações balanceadas e inserções Alu/LINE.

Variantes somáticas de segundo golpe em NF1 são identificadas em praticamente todo tumor associado à doença (neurofibromas cutâneos e plexiformes) e também em lesões não tumorais, como as manchas café com leite, resultando em inativação bialélica do gene.

No mosaicismo, a variante NF1 é adquirida após a fertilização e está presente apenas em uma subpopulação celular.

Conforme o momento e o tipo de célula progenitora afetada, as manifestações visíveis podem ser apenas pigmentares, apenas neurofibromas (cutâneos ou plexiformes) ou ambas, e a área acometida varia de múltiplas regiões que cruzam a linha média (fenótipo semelhante ao generalizado) a um único segmento que não cruza a linha média.

O risco de transmissão à prole é menor que 50% no mosaicismo, mas, se a variante for transmitida, o filho a terá na linhagem germinativa e a apresentação clínica costuma ser mais grave.

Mosaicismo gonadal puro é raro.

Para a detecção da variante causal no mosaico, é preciso analisar a célula certa: melanócitos (e não queratinócitos ou fibroblastos) nas manchas café com leite, e células de Schwann nos neurofibromas cutâneos ou plexiformes.

A transformação maligna de um neurofibroma decorre de uma segunda mutação, mais comumente em p53.

O neurofibroma cutâneo isolado é benigno e tem excelente prognóstico.

Na neurofibromatose tipo 1, o prognóstico depende das complicações sistêmicas: gliomas do sistema nervoso central, displasias esqueléticas e, sobretudo, o tumor maligno da bainha nervosa periférica, que costuma surgir na vida adulta e é a principal causa de mortalidade específica da doença.

Praticamente todos os indivíduos com neurofibromatose tipo 1 desenvolvem neurofibromas ao longo da vida.

A síndrome de Legius tem história natural distinta e mais branda: não há neurofibromas, nódulos de Lisch nem as demais complicações da neurofibromatose tipo 1.

A neurofibromatose tipo 2 tem prognóstico reservado, com piora progressiva da audição, da visão e da deambulação; os tumores do sistema nervoso central são a causa mais comum de óbito.