Neurofibroma e neurofibromatose tipo 1

O neurofibroma é uma proliferação benigna da bainha nervosa periférica, composta por células de Schwann associadas aos demais componentes do nervo (fibroblastos, células perineurais, células intermediárias e axônios).

Clinicamente é um nódulo mole, cor da pele, que invagina à pressão digital, o chamado sinal da casa de botão.

A lesão isolada é benigna e não exige tratamento. O que muda a conduta é o número e a forma: cerca de 10% dos pacientes têm lesões múltiplas, o que levanta a suspeita de neurofibromatose tipo 1, e o neurofibroma plexiforme é patognomônico dessa síndrome.

O neurofibroma funciona como marcador de doença genética multissistêmica e exige atenção aos sinais de transformação em tumor maligno da bainha nervosa periférica.

Os critérios diagnósticos de neurofibromatose tipo 1 foram revistos em 2021 por consenso internacional, com incorporação das anomalias de coroide e do diagnóstico genético, e com a criação de critérios próprios para a síndrome de Legius, que se sobrepõe à neurofibromatose tipo 1 nas crianças com achados apenas pigmentares.

A neurofibromatose engloba três doenças distintas (neurofibromatose tipo 1, neurofibromatose tipo 2 e schwannomatose), caracterizadas por propensão aumentada ao desenvolvimento de tumores, particularmente da bainha nervosa.

A neurofibromatose tipo 1 corresponde a 90% dos casos e tem prevalência ao nascimento de 1 para 2.000 a 1 para 3.000.

De 30% a 50% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 são esporádicos (não herdaram a doença de um genitor afetado); parte deles tem variante adquirida após a fertilização, com fenótipo em mosaico.

Nódulos de Lisch estão presentes em mais de 90% dos pacientes aos 10 anos de idade.

A textura em saco de vermes do neurofibroma plexiforme é observada em cerca de 25% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1.

O nevo anêmico é encontrado em até 50% dos pacientes.

O risco de transformação de um neurofibroma plexiforme em tumor maligno da bainha nervosa periférica é estimado em 10%, com risco ao longo da vida de 2% a 13%.

Há risco aumentado de câncer de mama em mulheres com menos de 50 anos, de tumor maligno da bainha nervosa periférica e de tumores cerebrais.

Síndrome de Legius: prevalência ao nascimento estimada em 1 para 46.000 a 1 para 75.000 (cerca de 4% dos indivíduos acompanhados em ambulatório de neurofibromatose). Variantes patogênicas em SPRED1 respondem por 1% dos casos esporádicos e 19% dos casos familiares que apresentam apenas achados pigmentares (manchas café com leite e efélides).

Metade dos pacientes com síndrome de Legius preenche os antigos critérios clínicos do NIH para neurofibromatose tipo 1.

Desempenho dos antigos critérios do NIH em coorte referida para diagnóstico molecular: em menores de 7 anos, sensibilidade de 58,2%, especificidade de 88,6%, valor preditivo positivo de 80,5% e valor preditivo negativo de 71,5%; a partir dos 7 anos, sensibilidade de 85,3%, especificidade de 74,3%, valor preditivo positivo de 75,8% e valor preditivo negativo de 84,3%.

A neurofibromatose tipo 1 é doença autossômica dominante causada por variantes patogênicas no gene NF1, que codifica a neurofibromina, uma proteína supressora tumoral.

A neurofibromina atua principalmente como proteína ativadora de GTPase (GAP), regulando negativamente a via RAS/MAPK ao acelerar a hidrólise do GTP ligado a RAS; sua perda leva à hiperativação de RAS e à proliferação tumoral.

A neurofibromatose tipo 1 foi a primeira condição humana mapeada na via RAS. Outras condições causadas por variantes em genes dessa via (síndromes de Noonan, de Costello e cardiofaciocutânea) formam o grupo das RASopatias.

A síndrome de Legius é a RASopatia com maior sobreposição à neurofibromatose tipo 1: é autossômica dominante, causada por variantes patogênicas em heterozigose no gene SPRED1, no cromossomo 15.

Variantes patogênicas de NF1 distribuem-se por toda a região codificante e por regiões não codificantes: microdeleções que abrangem o gene e genes flanqueadores, variantes intragênicas de número de cópias, variantes de mudança de matriz de leitura, nonsense e missense, variantes de sítio de splicing, exônicas e intrônicas profundas que afetam o splicing, deleções e duplicações em fase, variantes que afetam o códon de início, variantes complexas de inserção e deleção, translocações balanceadas e inserções Alu/LINE.

Variantes somáticas de segundo golpe em NF1 são identificadas em praticamente todo tumor associado à doença (neurofibromas cutâneos e plexiformes) e também em lesões não tumorais, como as manchas café com leite, resultando em inativação bialélica do gene.

No mosaicismo, a variante NF1 é adquirida após a fertilização e está presente apenas em uma subpopulação celular. Conforme o momento e o tipo de célula progenitora afetada, as manifestações visíveis podem ser apenas pigmentares, apenas neurofibromas (cutâneos ou plexiformes) ou ambas, e a área acometida varia de múltiplas regiões que cruzam a linha média (fenótipo semelhante ao generalizado) a um único segmento que não cruza a linha média.

O risco de transmissão à prole é menor que 50% no mosaicismo, mas, se a variante for transmitida, o filho a terá na linhagem germinativa e a apresentação clínica costuma ser mais grave. Mosaicismo gonadal puro é raro.

Para a detecção da variante causal no mosaico, é preciso analisar a célula certa: melanócitos (e não queratinócitos ou fibroblastos) nas manchas café com leite, e células de Schwann nos neurofibromas cutâneos ou plexiformes.

A transformação maligna de um neurofibroma decorre de uma segunda mutação, mais comumente em p53.

O neurofibroma cutâneo isolado é benigno e tem excelente prognóstico.

Na neurofibromatose tipo 1, o prognóstico depende das complicações sistêmicas: gliomas do sistema nervoso central, displasias esqueléticas e, sobretudo, o tumor maligno da bainha nervosa periférica, que costuma surgir na vida adulta e é a principal causa de mortalidade específica da doença.

Praticamente todos os indivíduos com neurofibromatose tipo 1 desenvolvem neurofibromas ao longo da vida.

A síndrome de Legius tem história natural distinta e mais branda: não há neurofibromas, nódulos de Lisch nem as demais complicações da neurofibromatose tipo 1.

A neurofibromatose tipo 2 tem prognóstico reservado, com piora progressiva da audição, da visão e da deambulação; os tumores do sistema nervoso central são a causa mais comum de óbito.