Papulose linfomatoide
benignaderme(Papulose linfomatoide, Doença linfoproliferativa cutânea primária CD30 positiva)
Conceito
Doença linfoproliferativa cutânea primária CD30 positiva, de curso crônico e recorrente, com pápulas e nódulos que regridem espontaneamente em semanas a meses.
Faz parte, com o linfoma anaplásico de grandes células cutâneo primário, do espectro das doenças linfoproliferativas CD30 positivas, que são o segundo grupo mais comum de linfomas cutâneos de células T.
A histologia mostra células grandes atípicas e anaplásicas CD30 positivas que sugerem uma neoplasia agressiva, mas o comportamento é indolente e a sobrevida não é afetada: a sobrevida específica em 5 anos é de 99% e a sobrevida em 10 anos é de aproximadamente 100%.
O risco que importa é o de segundo linfoma (micose fungoide, linfoma anaplásico de grandes células cutâneo ou nodal, linfoma de Hodgkin), o que obriga seguimento por toda a vida.
Nenhum tratamento altera o curso da doença nem previne o segundo linfoma: a abstenção terapêutica é conduta de primeira linha legítima.
Epidemiologia
Incidência de 1,2 a 1,9 caso por milhão de habitantes.
Corresponde a 12% de todos os linfomas cutâneos primários nos registros holandês e austríaco (2002 a 2017), com sobrevida específica em 5 anos de 99%.
A sobrevida em 10 anos é de aproximadamente 100%.
Acomete adultos, com leve predomínio masculino, sobretudo entre 20 e 40 anos; há casos pediátricos.
Segundo linfoma ocorre em 4% a 25% dos pacientes segundo o consenso EORTC/ISCL/USCLC, e em 4% a 60% conforme a fonte; em coorte retrospectiva de 180 pacientes, os linfomas secundários mais comuns foram a micose fungoide (61,4%) e o linfoma anaplásico de grandes células (26,3%).
O subtipo A responde por mais de 80% dos casos; o tipo C por cerca de 10%; os tipos B, D, E e com rearranjo DUSP22-IRF4, por menos de 5% cada.
Fatores de risco e doenças associadas
Fatores associados a maior risco de segundo linfoma
- Subtipos histológicos B ou C
- Sexo masculino
- Rearranjo monoclonal do receptor de células T
- Infecção por vírus Epstein-Barr
- Idade avançada
- Micose fungoide
- Linfoma anaplásico de grandes células, cutâneo ou nodal
- Linfoma de Hodgkin
Patogênese
A patogênese é desconhecida.
A maioria dos estudos sugere base genética com alterações na transcrição de CD30.
CD30 (TNFRSF8 ou Ki-1) é uma glicoproteína de 120 kDa da superfamília do receptor do fator de necrose tumoral. A ligação ao CD30L recruta TRAF1, TRAF2 e TRAF3, ativa a via do fator nuclear kappa B e as vias das proteínas quinases ativadas por mitógenos, o que favorece a sobrevida celular e impede a apoptose das células neoplásicas. A ativação de CD30 é regulada pela expressão de Jun-B.
Em pessoas saudáveis, a expressão de CD30 é mínima e restrita a linfócitos ativados (menos de 1%).
Infecções por HTLV-1 e pelo vírus da hepatite E foram investigadas como causa e não se confirmaram.
Há relato de papulose linfomatoide surgindo em área previamente irradiada por câncer de mama, o que sugere relação com inflamação cutânea iatrogênica.
Alterações moleculares descritas: rearranjo de DUSP22 e IRF4 no locus 6p25.3, que define um subtipo (os mesmos rearranjos ocorrem em 20% a 57% dos linfomas anaplásicos cutâneos, no linfoma anaplásico sistêmico e na micose fungoide transformada); fusão NPM1-TYK2, que ativa a via STAT1/3/5, em 4% das doenças linfoproliferativas CD30 positivas; rearranjos de TYK2 em 15% dos casos; superexpressão da proteína SATB1 em 91,7% das papuloses (contra 38,1% dos linfomas anaplásicos cutâneos), associada a melhor resposta ao metotrexato; perda completa da expressão de 5-hidroximetilcitosina em 63% das papuloses, achado que ajuda a separar a proliferação CD30 positiva neoplásica dos infiltrados inflamatórios CD30 positivos.
O rearranjo clonal dos genes do receptor de células T é encontrado em mais de 50% dos casos.
Clínica
- Pápulas e nódulos polimorfos, às vezes com vesículas, necrose central, ulceração ou componente hemorrágico
- Lesões agrupadas ou disseminadas, mais frequentes nos membros e no tronco; descritas também na genitália e na mucosa oral
- Podem ser assintomáticas ou cursar com prurido leve e discreta dor
- Cada lesão regride espontaneamente em 4 a 8 semanas, deixando cicatriz e alteração pigmentar residual, enquanto novas lesões surgem
- Surtos recorrentes por anos a décadas
- Lesão maior que 2 cm e persistente por mais de 12 semanas é sinal de alerta e levanta a hipótese de progressão para linfoma anaplásico de grandes células
- A regressão espontânea de cada lesão em semanas é critério diagnóstico e distingue a papulose do linfoma anaplásico de grandes células cutâneo, embora este também possa regredir espontaneamente em até 44% dos casos
Classificação
- Subtipos histológicos (atualização de 2018 da classificação da Organização Mundial da Saúde com a European Organization for Research and Treatment of Cancer):
- Tipo A (mais de 80%): infiltrado em cunha com células grandes CD30 positivas dispersas ou agrupadas, entre numerosas células inflamatórias (linfócitos pequenos, neutrófilos, eosinófilos e histiócitos). Fenótipo CD4 positivo e CD8 negativo. Imita linfoma anaplásico de grandes células cutâneo, micose fungoide tumoral e linfoma de Hodgkin clássico
- Tipo B (menos de 5%): infiltrado epidermotrópico de células linfoides pequenas e atípicas, CD30 positivas ou negativas, com núcleos cerebriformes. Fenótipo CD4 positivo e CD8 negativo. Imita micose fungoide em placa
- Tipo C (cerca de 10%): lençóis coesos de células linfoides grandes e atípicas CD30 positivas, com poucas células inflamatórias reativas. Fenótipo CD4 positivo e CD8 negativo. Imita linfoma anaplásico de grandes células cutâneo e micose fungoide transformada CD30 positiva
- Tipo D (menos de 5%): infiltrado epidermotrópico de células pequenas a médias, CD8 positivas e CD30 positivas. Imita o linfoma T citotóxico epidermotrópico agressivo CD8 positivo
- Tipo E (menos de 5%): infiltrado angiocêntrico e angiodestrutivo, com acometimento de vasos de pequeno e médio calibre e lesões ulceradas grandes em escara. Fenótipo CD8 positivo e CD30 positivo. Imita o linfoma extranodal de células NK/T
- Tipo com rearranjo DUSP22-IRF4 (menos de 5%): padrão bifásico, com linfócitos pequenos cerebriformes CD30 positivos na epiderme e células grandes transformadas CD30 positivas na derme, com expressão reduzida de proteínas citotóxicas. Fenótipo CD4 negativo e CD8 positivo, ou CD4 negativo e CD8 negativo. Imita micose fungoide transformada
- Os subtipos podem coexistir no mesmo paciente. Reconhecê-los evita o diagnóstico errado de linfomas mais agressivos, mas não tem implicação terapêutica nem prognóstica
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Complicações e cuidados
- Segundo linfoma em 4% a 25% dos pacientes (até 60% conforme a série); os mais comuns são micose fungoide (61,4% dos casos secundários) e linfoma anaplásico de grandes células (26,3%); pode surgir antes, junto ou depois da papulose, e é clonalmente relacionado em parte dos casos
- Cicatrizes varioliformes e alterações pigmentares residuais
- Progressão local para linfoma anaplásico de grandes células nas lesões grandes e persistentes
- Fibrose hepática pelo uso prolongado de metotrexato
- Câncer de pele não melanoma e melanoma pela exposição ultravioleta acumulada do PUVA
- Neuropatia periférica pelo brentuximabe vedotina
Prognóstico
Prognóstico excelente: a sobrevida não é afetada pela doença.
Sobrevida específica em 5 anos de 99% e sobrevida em 10 anos de aproximadamente 100%.
O curso é crônico, com surtos de lesões recorrentes por anos a décadas.
O prognóstico é determinado pelo segundo linfoma, e não pelas lesões cutâneas.
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Referências
- EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2011.
- Primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: current therapeutic approaches with a focus on brentuximab vedotin. Journal of Clinical Medicine. 2024.
- The 2018 update of the WHO-EORTC classification for primary cutaneous lymphomas. Blood. 2019.
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