Pênfigo foliáceo

Pênfigo foliáceo é uma dermatose bolhosa autoimune intraepidérmica causada por autoanticorpos IgG dirigidos contra a desmogleína 1.

A ligação do autoanticorpo à desmogleína 1 nas camadas superficiais da epiderme provoca perda de adesão entre os queratinócitos (acantólise) e formação de vesículas e bolhas subcórneas.

As lesões surgem em áreas seborreicas e podem disseminar-se, mas não comprometem as mucosas.

É a segunda forma mais comum de pênfigo e geralmente mais branda que o pênfigo vulgar.

Compreende variantes: pênfigo foliáceo clássico (de Cazenave), pênfigo foliáceo endêmico (fogo selvagem), pênfigo eritematoso (síndrome de Senear-Usher) e pênfigo herpetiforme.

O fogo selvagem é a forma endêmica brasileira, com características clínicas, histopatológicas e imunológicas idênticas às do pênfigo foliáceo clássico, diferenciando-se por aspectos epidemiológicos.

O pênfigo é raro no mundo, com incidência global estimada de 0,76 a 5 novos casos por milhão de habitantes por ano.

O pênfigo foliáceo é menos frequente que o pênfigo vulgar (incidência de 0,1 a 0,5 por 100.000), exceto em áreas da América do Sul, do Norte da África e da Turquia.

Em áreas rurais do Brasil, a razão entre fogo selvagem e pênfigo vulgar pode chegar a 17:1; na Tunísia é de 4:1 e na Finlândia, de 2:1.

Na reserva indígena Terena da Aldeia Limão Verde (Mato Grosso do Sul), a prevalência de fogo selvagem chega a 3,4%.

Estimavam-se mais de 15.000 pacientes com fogo selvagem no Brasil já em 1989, sobretudo na região Centro-Oeste e nas colônias do noroeste.

O pênfigo foliáceo clássico acomete predominantemente adultos de meia-idade e idosos.

O fogo selvagem afeta ambos os sexos, sem distinção étnica, principalmente pré-adolescentes e adultos jovens expostos a áreas rurais, com ocorrência de casos familiares.

À medida que as áreas endêmicas são urbanizadas, a incidência do fogo selvagem diminui gradualmente.

No epitélio normal, os queratinócitos são unidos por desmossomos, cujas caderinas desmossômicas (desmogleínas e desmocolinas) são proteínas transmembrana cálcio-dependentes que se ancoram, via placoglobina e placofilina, às placas de desmoplaquina e aos filamentos intermediários de queratina.

A desmogleína 1 é uma glicoproteína transmembrana de 160 kDa da família das caderinas, com cinco ectodomínios (EC1 a EC5), expressa em todos os níveis da epiderme, com predomínio nas camadas superiores.

Pela teoria da compensação das desmogleínas, como a desmogleína 3 compensa a perda da desmogleína 1 na mucosa e nas camadas basais, o alvo isolado da desmogleína 1 gera bolhas apenas na epiderme superficial, poupando as mucosas.

Os autoanticorpos patogênicos pertencem à subclasse IgG4 (também há IgG1) e reconhecem os ectodomínios amino-terminais EC1/EC2, onde estão os epítopos patogênicos.

Em indivíduos de áreas endêmicas, os autoanticorpos IgG1 pré-clínicos reconhecem o ectodomínio não patogênico EC5; em predispostos, ocorre expansão intramolecular de epítopos para EC1/EC2 com IgG4 patogênico e surgimento da doença.

A ligação IgG-desmogleína 1 desencadeia acantólise por mecanismos extracelulares (impedimento estérico) e intracelulares dependentes de sinalização, com fosforilação da p38 MAPK, retração dos filamentos de queratina e actina e desorganização dos desmossomos.

No fogo selvagem, a etiologia é multifatorial, com fatores genéticos, imunológicos e ambientais.

Os alelos HLA-DRB1*0404, *1402 e *1406, que compartilham a sequência LLEQRRAA na região hipervariável, conferem suscetibilidade (risco relativo em torno de 14).

Fatores ambientais incluem picadas de insetos hematófagos, destacando-se o simulídeo (mosquito-pólvora) Simulium nigrimanum, predominante nas áreas endêmicas.

Autoanticorpos de pacientes com fogo selvagem reconhecem a proteína salivar LJM11 do flebotomíneo Lutzomyia longipalpis, e anticorpos monoclonais anti-desmogleína 1 fazem reação cruzada com LJM11 por mimetismo molecular conformacional; camundongos imunizados com LJM11 produzem anti-desmogleína 1.

Respostas IgE anti-LJM11 e anti-desmogleína 1 estão elevadas em pacientes e podem preceder o início clínico do fogo selvagem em indivíduos suscetíveis.

Fármacos tiólicos podem precipitar a doença, com produção de resposta Th2 e elevação de IL-6, TNF-alfa e IL-22.

Até a década de 1950, o prognóstico era ruim, com mortalidade significativa por caquexia e infecção sistêmica.

Com a introdução da corticoterapia sistêmica, a mortalidade caiu para cerca de 30%, e com a associação de imunossupressores adjuvantes e o manejo dos efeitos adversos, reduziu-se a aproximadamente 6%.

O pênfigo foliáceo, por não comprometer as mucosas, tem melhor prognóstico que o pênfigo vulgar.

A evolução é habitualmente crônica, sendo necessário aumentar as doses da medicação nas recidivas.

Cerca de metade dos pacientes atinge remissão, mas permanece sob risco de recorrência mesmo após anos sem tratamento; os demais mantêm a doença controlada com doses baixas de medicação.

Formas localizadas podem permanecer estáveis por meses a anos e apresentar resolução espontânea em parte dos pacientes.

Gestantes com fogo selvagem geram crianças normais, exceto nas formas disseminadas com altos títulos de autoanticorpos.