Síndrome de Gorlin

Genodermatose de herança autossômica dominante, causada na maioria dos casos por mutação germinativa em PTCH1, gene supressor tumoral da via Hedgehog.

Caracteriza-se por carcinomas basocelulares múltiplos e de início precoce, ceratocistos odontogênicos da mandíbula e da maxila, depressões palmoplantares (pits), calcificação lamelar da foice do cérebro e meduloblastoma na primeira infância.

Cada carcinoma basocelular é uma neoplasia maligna; o que muda a conduta é o número de tumores ao longo da vida (alguns pacientes desenvolvem mais de 100) e a necessidade de rastreio multidisciplinar e de proteção contra a radiação.

Radioterapia é relativamente contraindicada, e o exame radiológico sem consequência terapêutica deve ser evitado.

Prevalência estimada entre 1 em 31.000 e 1 em 256.000; incidência de 1 em 18.976 nascimentos.

Herança autossômica dominante, com 50% de chance de transmissão à prole; em 20% a 40% dos pacientes a doença decorre de mutação de novo.

Mutação em PTCH1 é encontrada em 50% a 70% dos pacientes com diagnóstico clínico; mutação em SUFU em cerca de 4%.

Carcinomas basocelulares em 51,4% dos pacientes acima de 20 anos e em 71,7% acima de 40 anos; o primeiro carcinoma pode surgir ainda na infância.

Depressões palmares em 70% e plantares em 50%; presentes em 30% a 65% antes dos 10 anos, em 80% antes dos 15 anos e em 85% após os 20 anos.

Ceratocistos odontogênicos em 44% a 92% dos pacientes, começando a surgir por volta dos 8 anos.

Calcificação ectópica da foice do cérebro em 65% a 95%; meduloblastoma em 1% a 4%.

Fibroma ovariano em 6% a 60% das mulheres, em geral entre 16 e 45 anos; fibroma cardíaco em 3% a 5%.

Deficiência intelectual relatada em 4% a 21% das coortes.

PTCH1 codifica a glicoproteína transmembrana PTCH1, supressora da via de sinalização Hedgehog.

No estado inativo, PTCH1 inibe o smoothened (SMO) e a sinalização a jusante fica bloqueada; o supressor of fused (SUFU) liga-se aos fatores de transcrição GLI e impede sua translocação ao núcleo.

Mutação em PTCH1 alivia a inibição sobre o SMO, os fatores GLI migram para o núcleo e a via Hedgehog fica hiperativada, com transcrição de genes de proliferação e diferenciação celular.

Mutações em outros genes da via (SUFU, SMO), germinativas ou em mosaicismo pós-zigótico, produzem o mesmo fenótipo, porém são menos comuns; a contribuição de PTCH2 é provavelmente insignificante.

Como se trata de gene supressor tumoral, basta um segundo evento mutacional (second hit) em uma célula para gerar o tumor: essa é a razão biológica pela qual a radiação ionizante, que causa dano ao DNA, multiplica os tumores nesses pacientes.

Correlação genótipo-fenótipo: o risco de meduloblastoma em portadores de mutação em PTCH1 é de 1,2% a 2,4%, e cerca de 20 vezes maior nos portadores de mutação em SUFU; ceratocistos odontogênicos não foram descritos em portadores de mutação em SUFU.

A expectativa de vida costuma ser preservada, mas a morbidade é alta: cirurgias múltiplas, cicatrizes e visitas hospitalares frequentes, com impacto substancial na qualidade de vida.

Os ceratocistos odontogênicos tendem a diminuir após os 30 anos.

O meduloblastoma concentra-se nos 3 primeiros anos de vida e é a principal causa de mortalidade precoce.

Os carcinomas basocelulares recidivam após a suspensão dos inibidores da via Hedgehog, o que impõe seguimento indefinido.

A fotoproteção contínua reduz o número de novos tumores.