Síndrome de hipersensibilidade induzida por droga (DRESS)

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), também denominada DIHS (drug-induced hypersensitivity syndrome), é reação adversa medicamentosa grave, idiossincrásica, tardia e potencialmente fatal, com acometimento cutâneo e sistêmico (multiorgânico).

Está classificada entre as reações cutâneas adversas graves a medicamentos (SCARs), ao lado de SSJ/NET, pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) e anafilaxia.

Caracteriza-se por uma constelação de sinais e sintomas que inclui erupção cutânea extensa (especialmente exantema morbiliforme), febre, linfadenopatia, alterações hematológicas (eosinofilia e linfócitos atípicos) e envolvimento visceral (hepatite, nefrite, pneumonite, cardite, entre outros).

É considerada resultado da interação complexa entre exposição a um fármaco (ou vacina, ou imunobiológico), predisposição genética (alelos do HLA e polimorfismos de vias metabólicas) e reativação de vírus latentes, particularmente da família Herpesviridae.

É reação de hipersensibilidade mediada por células T, classificada como tipo IVb (às vezes IVc) de Gell e Coombs, ampliada por Pichler.

O termo DRESS foi proposto por Bocquet et al. em 1996; antes disso era descrita sob várias sinonímias conforme o fármaco implicado (síndrome da dapsona, síndrome de hipersensibilidade a anticonvulsivante, síndrome da hidantoína, síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol).

O início é tardio, geralmente 2 a 8 semanas (14 a 60 dias) após a introdução do fármaco, mais tardio do que outras reações medicamentosas.

A letra "R" do acrônimo é usada como "reaction" ou "rash"; o segundo termo pode ser inadequado, pois ocasionalmente pode haver acometimento visceral sem sintomas cutâneos.

É um diagnóstico de exclusão, alcançado após afastar infecções, doenças do colágeno e doenças linfoproliferativas.

A real incidência é desconhecida, pois não há notificação compulsória e muitos casos são subdiagnosticados ou não registrados em sistemas de farmacovigilância.

Estima-se um caso de DRESS para cada 10.000 exposições a medicamentos, particularmente anticonvulsivantes como a carbamazepina.

O risco estimado à primeira ou segunda prescrição de antiepiléptico aromático é de 1 a 4,5 por 10.000.

Entre medicações antituberculosas, a DRESS ocorre em cerca de 1,2% dos pacientes.

As SCARs são vistas em cerca de 1 a cada 1.000 pacientes hospitalizados.

Em estudo de registros hospitalares dos EUA, a prevalência de DRESS foi de 2,18 casos por 100.000 pacientes internados.

Aproximadamente 94% dos pacientes necessitam de internação, com custo estimado de pelo menos US$ 17.000 por paciente ao sistema de saúde americano.

Não há predileção clara por gênero; há leve predomínio feminino (razão homens:mulheres de 0,80 na série RegiSCAR), com mulheres discretamente mais jovens que homens, sobretudo nos casos relacionados a antibióticos.

Não há predileção por faixa etária; a comorbidade mais frequente é a epilepsia (cerca de 20%).

Cerca de 8,5% dos pacientes têm história prévia de doença reumatológica ou doença vascular do tecido conectivo.

Entre pacientes japoneses, aproximadamente metade tem história de infecção do tipo influenza-símile no mês antecedente ao quadro.

A taxa de mortalidade específica varia de 3% a 20% (frequentemente citada em torno de 10%); no estudo prospectivo RegiSCAR apenas 2 de 117 pacientes morreram na fase aguda, sugerindo mortalidade menor que a de publicações prévias.

Pacientes HIV positivos têm incidência aumentada de reações medicamentosas, incluindo DRESS.

Nos casos pediátricos o quadro não difere substancialmente do adulto: tempo médio entre a ingestão e as manifestações de 18,9 dias, recidiva em 4,8% e sequelas de longo prazo em 11% (mais comumente hipotireoidismo, em 3,8%).

A patogênese é complexa e ainda não completamente esclarecida, refletindo a diversidade de fármacos implicados; há três componentes essenciais: suscetibilidade genética ligada a alelos do HLA, alterações nas vias de metabolização do fármaco e reativação de vírus da família Herpesviridae.

Mais de 60 medicamentos foram associados à DRESS.

Os alelos do HLA são um dos mais relevantes fatores de risco, sendo específicos para determinadas substâncias em etnias específicas; sua presença é necessária, mas não suficiente, para uma resposta imune completa.

Acredita-se que o fármaco interaja com seu HLA específico formando um complexo hapteno-HLA, apresentado às células T naïve (TH0) via receptor de célula T (TCR).

Três modelos explicam a estimulação imune: o modelo hapteno (ligação covalente forte do neoantígeno ao HLA), o conceito de interação farmacológica ("p-i", ligação não covalente e temporária entre fármaco, HLA e TCR sem processamento) e o modelo de repertório de autopeptídeos alterados.

Nas vias metabólicas, os anticonvulsivantes aromáticos são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP, fase I) em metabólitos areno-óxidos, normalmente detoxificados na fase II pela epóxido-hidrolase ou glutationa-transferase; na deficiência dessas enzimas, os intermediários areno-óxidos acumulados atuam como haptenos ou lesam macromoléculas teciduais causando dano celular direto.

Pacientes com DRESS por sulfonamidas frequentemente são acetiladores lentos (baixa N-acetilação), acumulando metabólitos hidroxilamina tóxicos.

Nas populações taiwanesa, japonesa e malaia, a variante CYP2C9*3 reduz a excreção da fenitoína e associa-se a DRESS por essa medicação.

No alopurinol há sinergismo entre HLA-B*58:01 e função renal diminuída, que eleva os níveis séricos do fármaco e de seus metabólitos.

A resposta imune é predominantemente do tipo 2: as células Th2 ativadas liberam IL-4, IL-13 e IL-5, induzindo eosinofilia tecidual e sanguínea; eotaxina (queratinócitos), TARC/CCL17 (células dendríticas) e IL-33 (macrófagos, via receptor ST2 nas ILC2) promovem o acúmulo de eosinófilos.

A molécula coestimuladora OX40 (CD134) torna as células T menos responsivas à inibição pelas células T reguladoras (Tregs); na fase aguda há expansão de Tregs CD4+FOXP3+ que migram para a pele.

Células T CD8+ atraídas para a derme causam apoptose de queratinócitos pela liberação de granulisinas, com níveis elevados de IFN-gama, TNF, IL-6 e IL-15.

A reativação de vírus latentes é característica específica da DRESS; a mais prevalente é do HHV-6 (que permanece latente em linfócitos T CD4+), seguida em geral por HHV-7, EBV e, por fim, CMV.

A reativação do HHV-6 requer imunossupressão, evidenciada por queda dos níveis séricos de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA) e de células B no início da síndrome, e é geralmente detectada entre duas e quatro semanas após o início da DRESS, podendo associar-se à recidiva dos sintomas.

Entre 76% e 80% dos pacientes são positivos para HHV-6, HHV-7 ou EBV.

A depleção de monócitos pró-inflamatórios CD14dimCD16+ (com função antiviral) somada à expansão de Tregs favoreceria a reativação viral ao inibir os linfócitos T antivirais.

Na fase tardia há aumento de linfócitos Th1 e CD8+, muitas vezes concomitante à exacerbação da doença, com piora da hepatite e elevação de anticorpos anti-HHV-6.

A ativação da via de sinalização JAK-STAT foi evidenciada, sobretudo em casos refratários.

O prognóstico é variável e pouco previsível, com mortalidade específica de 3% a 20% (frequentemente citada em torno de 10%).

A mortalidade depende sobretudo do grau de envolvimento hepático e renal; a hepatite grave com icterícia aumenta o risco de morte.

Complicações graves relacionadas ou não à reativação do CMV são causa provável de óbito.

O prognóstico e a resposta terapêutica são mais favoráveis em jovens do que em idosos.

Pacientes idosos, com comorbidades e saúde debilitada, com manifestações sistêmicas evidentes, com manutenção prolongada do fármaco causal ou com atraso no tratamento tendem a ter pior prognóstico e recuperação mais lenta.

O acometimento sistêmico pode persistir por semanas a meses após a retirada do fármaco, e a normalização das enzimas hepáticas pode levar meses.

A recidiva é comum quando o corticoide é desmamado rapidamente.

Sequelas autoimunes sistêmicas (tireoidite autoimune, diabetes tipo 1 fulminante, anemia hemolítica autoimune, alopecia) podem aparecer meses a anos após a resolução, justificando acompanhamento prolongado.