Síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica
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Conceito
A síndrome de Stevens Johnson e a necrólise epidérmica tóxica representam um espectro de reação mucocutânea grave, aguda e potencialmente fatal, caracterizado por necrose epidérmica, descolamento cutâneo e acometimento frequente de mucosas.
Atualmente, são entendidas como variantes de uma mesma entidade, também chamada necrólise epidérmica, com graus diferentes de gravidade definidos pela porcentagem de superfície corporal com descolamento epidérmico.
A maioria dos casos é induzida por medicamentos. O reconhecimento precoce, a suspensão rápida do fármaco causador e o suporte intensivo são medidas determinantes para o prognóstico.
Epidemiologia
A incidência geral é estimada em cerca de 5 casos por milhão de pessoas ao ano.
Mulheres e idosos são acometidos com maior frequência.
O risco é aumentado em pacientes com HIV/AIDS, em pacientes submetidos à radioterapia associada ao uso de anticonvulsivantes e em indivíduos com determinados perfis genéticos de risco.
Entre os fatores genéticos associados estão genótipos acetiladores lentos, HLA B*1502 em asiáticos e indianos expostos à carbamazepina, HLA A*3101 em europeus expostos à carbamazepina, HLA B*5701 em pacientes expostos ao abacavir, HLA B*5801 em chineses Han expostos ao alopurinol e HLA DQB1*0601 em pacientes brancos com complicações oculares associadas à síndrome de Stevens Johnson.
Fatores de risco
- Os principais fatores de risco são exposição recente a medicamentos de alto risco, reexposição ao fármaco causador, uso de fármacos de meia vida longa, HIV/AIDS, idade avançada, radioterapia associada a anticonvulsivantes e predisposição genética.
- O quadro costuma surgir entre 5 e 28 dias após o início do fármaco. Com anticonvulsivantes, pode ocorrer mais tardiamente, geralmente nos primeiros 2 meses de tratamento. Em reexposição, o intervalo pode ser mais curto.
- Medicamentos frequentemente implicados incluem alopurinol, anticonvulsivantes, antibióticos, anti inflamatórios não esteroidais do grupo oxicam, sulfassalazina e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa.
- Entre os anticonvulsivantes, destacam se lamotrigina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e clobazam. Entre os antimicrobianos, destacam se sulfonamidas antibióticas, betalactâmicos, cefalosporinas, minociclina, quinolonas e antifúngicos. Entre os antirretrovirais, podem estar associados nevirapina, abacavir, efavirenz e etravirina.
- Outros gatilhos descritos incluem contraste, dengue e citomegalovírus.
Doenças associadas
- O acometimento de mucosas é muito frequente, principalmente oral, ocular e genital. Também pode haver acometimento nasal, faríngeo, laríngeo, esofágico, traqueal ou brônquico.
- O acometimento respiratório sugere maior gravidade e pior prognóstico.
- O rash e mucosite induzidos por Mycoplasma pneumoniae devem ser reconhecidos como entidade relacionada, especialmente em crianças, mas não devem ser automaticamente classificados como síndrome de Stevens Johnson clássica induzida por fármacos.
- As sequelas oculares são frequentes e podem incluir olho seco, entrópio, simbléfaro, cicatrizes, erosões persistentes e perda visual. Também podem ocorrer fimose, sinéquias vaginais, estenoses, dor genital crônica, disfunção urinária, distrofia ou perda ungueal, alopecia e nevos eruptivos.
Patogênese
O evento central é a morte extensa de queratinócitos, com necrose epidérmica e descolamento da epiderme.
O medicamento pode se ligar ao complexo MHC I ou a peptídeos intracelulares, formando um antígeno reconhecido por linfócitos T CD8+ citotóxicos. Essa ativação desencadeia vias pró apoptóticas que culminam na destruição dos queratinócitos.
A granulisina é considerada um dos principais mediadores da apoptose queratinocitária. Ela é secretada por linfócitos T CD8+, células NK/T e células NK, causa dano direto aos queratinócitos alvo e induz apoptose.
Outras vias envolvidas incluem Fas ligand, granzima B e perforina. A ligação de Fas ligand ao receptor Fas nos queratinócitos ativa caspases e favorece apoptose. A perforina facilita a entrada de moléculas citotóxicas na célula alvo, enquanto a granzima B ativa vias de apoptose.
Clínica
- O quadro costuma ser precedido por pródromo sistêmico, com febre, mal estar, anorexia, rinorreia, cefaleia, dor de garganta ou sensação gripal.
- Em seguida surgem máculas eritematosas, violáceas, purpúricas ou acinzentadas, geralmente mal delimitadas, associadas a dor cutânea e eritema mucocutâneo. A dor cutânea pode ser desproporcional ao aspecto inicial das lesões e é uma pista importante.
- A morfologia característica inclui máculas eritematosas a violáceas mal delimitadas, alvos atípicos planos ou maculares, áreas centrais acinzentadas ou escurecidas, placas violáceas com posterior descolamento epidérmico, bolhas flácidas e erosões por perda epidérmica.
- Os alvos atípicos são planos, não palpáveis e não apresentam as três zonas concêntricas típicas do eritema multiforme. Essa diferença ajuda a separar a necrólise epidérmica dos alvos elevados clássicos do eritema multiforme.
- As lesões geralmente começam no tronco e se espalham para pescoço, face e porções proximais dos membros superiores. As extremidades distais tendem a ser relativamente poupadas.
- Com a evolução, as máculas podem coalescer rapidamente. Horas a dias depois ocorre necrose epidérmica, mudança para tonalidade acinzentada, bolhas flácidas e sinais de descolamento.
- O sinal de Nikolsky é positivo quando a pressão tangencial induz clivagem epidérmica. O sinal de Asboe Hansen é positivo quando a pressão vertical sobre uma bolha leva à extensão da bolha para pele adjacente previamente não descolada.
- O acometimento mucoso pode causar erosões dolorosas e hemorrágicas, redução da ingesta oral, fotofobia, disúria e limitação funcional importante. A intensidade do acometimento mucoso não define a classificação entre síndrome de Stevens Johnson, sobreposição SJS/TEN e necrólise epidérmica tóxica.
Classificação
- A classificação é feita pela porcentagem de superfície corporal com descolamento epidérmico.
- Síndrome de Stevens Johnson corresponde a descolamento epidérmico menor que 10% da superfície corporal.
- Sobreposição síndrome de Stevens Johnson/necrólise epidérmica tóxica corresponde a descolamento entre 10% e 30%.
- Necrólise epidérmica tóxica corresponde a descolamento maior que 30%.
- A intensidade do acometimento mucoso não diferencia essas formas, pois mucosite pode ocorrer em todo o espectro.
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Complicações e cuidados
- As principais complicações agudas incluem perda cutânea extensa, dor intensa, perda hídrica, distúrbios eletrolíticos, alterações metabólicas, infecção, sepse, pneumonia, falência respiratória, falência de múltiplos órgãos, acometimento ocular grave, acometimento geniturinário e acometimento respiratório.
- A principal causa de óbito é infecção, especialmente por Staphylococcus aureus e Pseudomonas.
- Sequelas oculares podem incluir olho seco, entrópio, simbléfaro, cicatrizes, erosões persistentes, ceratinização conjuntival ou corneana e perda visual.
- Outras sequelas incluem fimose, sinéquias vaginais, estenoses, dor genital crônica, disfunção urinária, dispareunia, distrofia ou perda ungueal, alopecia e nevos eruptivos.
Prognóstico
A síndrome de Stevens Johnson e a necrólise epidérmica tóxica têm morbidade elevada e podem ser fatais.
O prognóstico depende da extensão do descolamento epidérmico, idade, comorbidades, acometimento sistêmico, rapidez na suspensão do fármaco causador e qualidade do suporte clínico.
A mortalidade é menor na síndrome de Stevens Johnson, geralmente abaixo de 5% em algumas séries, e maior na necrólise epidérmica tóxica, em torno de 30%, podendo variar conforme extensão cutânea, idade, comorbidades, atraso na suspensão do fármaco e complicações sistêmicas.
A retirada rápida do agente causador reduz o risco de morte.
Após a fase aguda, o seguimento deve ser multidisciplinar e direcionado às sequelas, especialmente o acompanhamento oftalmológico, pois o dano ocular pode progredir mesmo após melhora cutânea.
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Referências
- S3 guideline: Diagnosis and treatment of epidermal necrolysis (Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis) – Part 1. J Dtsch Dermatol Ges. 2024.
- S3 guideline: Diagnosis and treatment of epidermal necrolysis – Part 2: Supportive therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2024.
- Systemic Immunomodulating Therapies for Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic Review and Meta analysis. JAMA Dermatol. 2017.
- ALDEN, an Algorithm for Assessment of Drug Causality in SJS and TEN. Clin Pharmacol Ther. 2010.
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